Harmonisierte AS/MQ-Wirksamkeitsstudie – Thailand

Projektübersicht

Ziele

Hauptziel

1. Bestimmung der parasitologischen Clearance-Raten durch Mikroskopie für den Zeitraum von 72 Stunden nach der ersten Artesunat-Dosis bei Patienten mit unkomplizierter P. falciparum-Malaria

Sekundäre Ziele

2.1. Beschreibung der klinischen und parasitologischen Ergebnisse für Patienten mit unkomplizierter P. falciparum-Malaria, die mit sequenziell verabreichtem AS-MQ behandelt wurden.

2.2. Zur Messung der Gametozyten-Trägerrate bei Patienten mit unkomplizierter Malaria vor und nach der Behandlung.

2.3. Zur Überwachung der Arzneimittelspiegel im Zusammenhang mit einem Therapieversagen von Artesunat-Mefloquin.

2.4. Bestimmung von In-vitro-Medikamentenempfindlichkeitsprofilen für frische Parasiten von Malaria-infizierten Probanden vor der Artesunat-Mefloquin-Behandlung und zum Zeitpunkt des Wiederauftretens des Parasiten.

2.5. Um spezifische genetische Determinanten der Artemisinin-Resistenz zu identifizieren, die von Parasitenpopulationen stammen.

2.6. Um die klinischen Ergebnisse der In-vivo-Studie mit den Empfindlichkeitsreaktionen auf Antimalaria-Medikamente und der molekularen Genotypisierung in vitro zu korrelieren.

2.7. Vergleich der Malaria-Artemisinin-Resistenz-Genotypen von P. falciparum an drei Standorten auf drei Kontinenten unter Verwendung klinischer und parasitologischer Ergebnisse, In-vitro-Wirkstoffempfindlichkeitsprofile und molekularer Marker, die unter Verwendung harmonisierter Methoden generiert wurden.

2.8. Bestimmung des Beitrags der Wirtsimmunität zu parasitologischen und klinischen Ergebnissen.

2.9. Erstellung eines Katalogs von Parasitenproben, die eng mit klinischen Datensätzen korreliert sind, um Resistenztrends im Längsschnitt zu verfolgen.

Subjektpopulation

Probanden im Alter von 5 bis 65 Jahren, die die Aufnahmekriterien für die Studie erfüllen, werden aus der lokalen Gemeinschaft gezogen.

Studienort

Die Studie wird am Kwai River Christian Hospital (KRCH) im Distrikt Sangklaburi, Provinz Kanchanaburi, Thailand, angesiedelt, das etwa 360 km nordwestlich von Bangkok nahe der Grenze zwischen Thailand und Myanmar liegt. Weitere Standorte in Thailand, einschließlich im Distrikt Sai Yok, Provinz Kanchanaburi, können hinzugefügt werden, wenn die Einschreibung in Sangklaburi nicht ausreicht.

Anzahl der Fächer

Es werden bis zu 100 Probanden eingeschrieben, um sicherzustellen, dass mindestens 59 Probanden alle Studienaktivitäten abschließen. Dadurch können 40 % der Fächer die Prüfung abbrechen oder anderweitig nicht auswertbar sein. Bis zu 200 Probanden können gescreent werden, um die erforderliche Anzahl auswertbarer Probanden zu erreichen. Ein Proband gilt 72 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Artesunat als auswertbar oder sobald asexuelle Parasiten basierend auf Mikroskopie aus dem peripheren Blut entfernt wurden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

Behandlung

Das zu bewertende Antimalaria-Medikamentenschema ist: Artesunat (AS) 4 mg/kg oral einmal täglich nach 0, 24 und 48 Stunden; plus Mefloquin (MQ) 15 mg/kg einmal oral nach 72 Stunden und 10 mg/kg einmal oral nach 84-96 Stunden; plus Primaquin (PQ) 0,5 mg/kg Einzeldosis zum Einnehmen nach 84-96 Stunden.

Studiendesign und Methodik

Dies ist eine offene, einarmige Bewertung der AS-MQ-Kombination zur Behandlung von unkomplizierter P. falciparum-Malaria. Die Probanden bleiben bis zum Abschluss der Malariabehandlung stationär und werden dann wöchentlich bis zu 42 Tage nachbeobachtet.

Studienendpunkte

Primärer Endpunkt

1. Parasiten-Clearance-Rate, definiert durch die Steigung des linearen Teils der logarithmischen Parasiten-Clearance-Kurve unter Verwendung von Mikroskopie zur Bestimmung der Parasitämie

Sekundäre Endpunkte

2.1. Eine Beschreibung der klinischen und parasitologischen Merkmale einer unkomplizierten Malaria in diesem Setting (zusammengesetzter Endpunkt), einschließlich:

• Parasiten-Clearance-Rate während der ersten 72 Stunden nach der Verabreichung von Artesunat, definiert durch die Steigung des linearen Teils der logarithmischen Parasiten-Clearance-Kurve unter Verwendung von qPCR zur Bestimmung der Parasitämie
• Parasitenreduktionsraten nach 24 und 48 Stunden, bestimmt durch Mikroskopie und qPCR
• Zeit, bis die Parasitenzahl auf 50 %, 90 %, 99 % und 100 % der anfänglichen Parasitendichte abfällt
• Fieber-Clearance-Zeit (d. h. die Zeit, die benötigt wird, bis die Temperatur unter 38,0 °C (tympanale Methode) oder unter 37,5 °C (axilläre Methode) fällt und dort mindestens 24 Stunden bleibt)
• 42-Tage-PCR-angepasste Behandlungswirksamkeit unter Verwendung der Ergebnisklassifikation der Weltgesundheitsorganisation.

2.2. Gametozyten-Trägerraten, bewertet in Personenwochen (bis zu 42 Tage) 2.3. Plasmaspiegel von AS, DHA und MQ zu ausgewählten Zeitpunkten 2.4. In-vitro-IC50, IC90, IC99 P. falciparum-Reaktionen auf eine Reihe von Malariamedikamenten, einschließlich Dihydroartemisinin (DHA) und Mefloquin.

2.5. Molekulare Parasitenmarker für Arzneimittelresistenz, bestimmt durch GWAS, SNP-Analyse und andere Genotypisierungsmethoden 2.6. Eine detaillierte Charakterisierung von arzneimittelresistenter Malaria unter Verwendung der oben genannten integrierten Endpunkte, einschließlich klinischer, in vitro und molekularer 2.7. Vergleich klinischer und parasitologischer Ergebnisse sowie in vitro- und molekularer Merkmale von Parasiten zwischen harmonisierten Standorten in Kenia und Peru.

2.8. Identifizierung von Wirtsfaktoren, die mit langsamer Parasiten-Clearance und anderen klinischen Ergebnissen korrelieren 2.9. Erstellung eines gut charakterisierten Katalogs von Malariaparasiten für die zukünftige Forschung