Geharmoniseerde AS/MQ-werkzaamheidsstudie - Thailand

Project samenvatting

Doelstellingen

Hoofddoel

1. Om parasitologische klaringspercentages te bepalen door middel van microscopie gedurende de periode van 72 uur na de eerste dosis artesunaat bij proefpersonen met ongecompliceerde P. falciparum-malaria

Secundaire doelstellingen

2.1. Om klinische en parasitologische uitkomsten te beschrijven voor proefpersonen met ongecompliceerde P. falciparum-malaria behandeld met AS-MQ opeenvolgend toegediend.

2.2. Het meten van het dragerschap van gametocyten bij proefpersonen met ongecompliceerde malaria voor en na de behandeling.

2.3. Om de medicijnspiegels te controleren die verband houden met het falen van de behandeling met artesunaat-mefloquine.

2.4. Om in vitro geneesmiddelgevoeligheidsprofielen te bepalen voor verse parasieten van met malaria geïnfecteerde proefpersonen voorafgaand aan de behandeling met artesunaat-mefloquine en op het moment dat de parasiet terugkeert.

2.5. Om specifieke genetische determinanten van artemisinineresistentie te identificeren die zijn afgeleid van parasietpopulaties.

2.6. Om klinische resultaten van de in vivo studie te correleren met in vitro antimalariageneesmiddelgevoeligheidsreacties en moleculaire genotypering.

2.7. Het vergelijken van P. falciparum malaria-artemisinine-resistentiegenotypes op drie locaties in drie continenten, met behulp van klinische en parasitologische resultaten, in vitro geneesmiddelgevoeligheidsprofielen en moleculaire markers die zijn gegenereerd met behulp van geharmoniseerde methodologieën.

2.8. Om de bijdrage van gastheerimmuniteit aan parasitologische en klinische uitkomsten te bepalen.

2.9. Een catalogus maken van monsters van parasieten die nauw verband houden met klinische datasets om resistentietrends longitudinaal te volgen.

Onderwerp Bevolking

Proefpersonen in de leeftijd van 5-65 jaar die voldoen aan de toelatingscriteria voor de studie, zullen worden getrokken uit de lokale gemeenschap.

Studie site

De studie zal plaatsvinden in het Kwai River Christian Hospital (KRCH) in het Sangklaburi-district, in de provincie Kanchanaburi, Thailand, ongeveer 360 km ten noordwesten van Bangkok nabij de grens tussen Thailand en Myanmar. Extra locaties in Thailand, waaronder in het Sai Yok-district, in de provincie Kanchanaburi, kunnen worden toegevoegd als de inschrijving bij Sangklaburi onvoldoende is.

Aantal onderwerpen

Er zullen maximaal 100 proefpersonen worden ingeschreven om ervoor te zorgen dat minimaal 59 proefpersonen alle studieactiviteiten voltooien. Dit zorgt ervoor dat 40% van de proefpersonen afhaken of anderszins niet te beoordelen zijn. Er kunnen maximaal 200 proefpersonen worden gescreend om het vereiste aantal evalueerbare proefpersonen te bereiken. Een proefpersoon wordt beschouwd als evalueerbaar 72 uur na aanvang van de behandeling met artesunaat of zodra aseksuele parasieten uit perifeer bloed zijn verwijderd op basis van microscopie, afhankelijk van welke periode het langst is.

Behandeling

Het antimalariamedicijn dat wordt geëvalueerd is: artesunaat (AS) 4 mg/kg oraal eenmaal daags om 0, 24 en 48 uur; plus mefloquine (MQ) 15 mg/kg oraal eenmaal na 72 uur, en 10 mg/kg eenmaal oraal na 84-96 uur; plus primaquine (PQ) 0,5 mg/kg enkelvoudige orale dosis na 84-96 uur.

Studieontwerp en methodologie

Dit is een open-label, eenarmige evaluatie van de AS-MQ-combinatie voor de behandeling van ongecompliceerde P. falciparum-malaria. De proefpersonen blijven in het ziekenhuis totdat de antimalariabehandeling is voltooid en worden vervolgens wekelijks tot 42 dagen gevolgd.

Eindpunten bestuderen

Primair eindpunt

1. Parasietenklaringssnelheid zoals gedefinieerd door de helling van het lineaire gedeelte van de logaritme parasietenklaringscurve met behulp van microscopie om parasitemie te bepalen

Secundaire eindpunten

2.1. Een beschrijving van de klinische en parasitologische kenmerken van ongecompliceerde malaria in deze setting (samengesteld eindpunt), waaronder:

• Parasietenklaringssnelheid tijdens de eerste 72 uur na toediening van artesunaat, zoals gedefinieerd door de helling van het lineaire deel van de logaritme parasietenklaringscurve met behulp van qPCR om parasitemie te bepalen
• Parasietreductieratio's na 24 en 48 uur beoordeeld door microscopie en qPCR
• Tijd voor het aantal parasieten om te dalen tot 50%, 90%, 99% en 100% van de initiële parasietendichtheid
• Koortsklaringstijd (d.w.z. de tijd die nodig is om de temperatuur onder 38,0˚C (tympanische methode) of onder 37,5˚C (axillaire methode) te laten dalen en daar gedurende ten minste 24 uur te blijven)
• 42-daagse PCR-gecorrigeerde effectiviteit van de behandeling met behulp van de classificatie van de resultaten van de Wereldgezondheidsorganisatie.

2.2. Dragerschapspercentages van gametocyten beoordeeld in persoonsweken (tot 42 dagen) 2.3. Plasmaspiegels van AS, DHA en MQ op geselecteerde tijdstippen 2.4. In vitro IC50, IC90, IC99 P. falciparum-responsen op een panel van antimalariamiddelen, waaronder dihydroartemisinine (DHA) en mefloquine.

2.5. Parasitaire moleculaire markers van geneesmiddelresistentie zoals bepaald door GWAS, SNP-analyse en andere genotyperingsmethodologieën 2.6. Een gedetailleerde karakterisering van resistente malaria met behulp van bovenstaande geïntegreerde eindpunten, inclusief klinische, in vitro en moleculaire 2.7. Vergelijking van klinische en parasitologische resultaten en in vitro en moleculaire kenmerken van parasieten tussen geharmoniseerde locaties in Kenia en Peru.

2.8. Identificatie van gastheerfactoren die correleren met langzame klaring van parasieten en andere klinische uitkomsten 2.9. Creatie van een goed gekarakteriseerde catalogus van malariaparasieten voor toekomstig onderzoek