Analyse af virkningsmekanismerne af Heat Shock Protein (Hsp27) Ansvarlig for den androgen-uafhængige udvikling i prostatakræft

Prostatacancer (PC) repræsenterer en af ​​de mest almindelige kræftformer i industrialiserede lande. Patienter med lokaliseret sygdom kan behandles med kirurgi eller stråling, mens androgenablation anvendes som førstelinjebehandling hos patienter med metastatisk sygdom. Mens de fleste patienter i starten reagerer godt på denne hormonbehandling, bliver de i sidste ende uresponsive og gentager sig inden for 2 år som androgen-uafhængig prostatacancer (AIPC). For nylig har docetaxel-baserede regimer vist forbedret overlevelse hos mænd med AIPC i to forskellige, store fase III-studier. Imidlertid blev den gennemsnitlige samlede overlevelse kun forlænget i 2 eller 3 måneder. Androgen-uafhængig (AI) progression involverer variable kombinationer af klonal selektion, adaptiv opregulering af anti-apoptotiske gener, ligand-uafhængig androgenreceptor (AR) aktivering, alternative vækstfaktorveje og immunsystemets flugt. Yderligere terapeutiske strategier rettet mod molekylære mekanismer, der medierer resistens, kombineret med immunterapi skal udvikles. En strategi til at forbedre terapier i avanceret PC involverer målretning mod gener, der aktiveres af androgentilbagetrækning, enten for at forsinke eller forhindre fremkomsten af ​​den resistente AI-fænotype. For nylig identificerede en videnskabsmand Heat Shock Protein (Hsp27) som et stærkt overudtrykt gen i AIPC. Hsp27 knockdown ved hjælp af antisens oligonukleotider (ASO) og små interfererende RNA (siRNA) øgede apoptotiske hastigheder og forbedret hormon- og kemoterapi i PC. Hun udviklede og patenterede en 2. generations ASO rettet mod Hsp27, som er blevet licenseret (undersøgelseslægemiddel kaldet OGX-427), og kliniske forsøg fase I/II er i øjeblikket i gang i PC. På trods af OGX-427-effektivitet forbliver den funktionelle rolle af stressinduceret Hsp27 i kastration eller kemoterapi-induceret apoptose udefineret. Formålet med denne undersøgelse er at belyse de veje, der fører til Hsp27-virkning i androgen-uafhængig prostatacancer for at 1/ Øge den farmakologiske sikkerhed af OGX-427 og 2/finde nye specifikke terapeutiske mål og behandlingsstrategi for androgen-uafhængig prostatacancer .