Analys av verkningsmekanismerna för värmechockprotein (Hsp27) Ansvarig för den androgenoberoende utvecklingen av prostatacancer

Prostatacancer (PC) är en av de vanligaste cancerformerna i industriländer. Patienter med lokaliserad sjukdom kan behandlas med kirurgi eller strålning, medan androgenablation används som förstahandsbehandling hos patienter med metastaserande sjukdom. Medan de flesta patienter initialt svarar bra på denna hormonella terapi, blir de i slutändan osvarbara och återkommer inom 2 år som androgenoberoende prostatacancer (AIPC). Nyligen har docetaxelbaserade regimer visat förbättrad överlevnad hos män med AIPC i två olika stora fas III-studier. Den totala medianöverlevnaden förlängdes dock i endast 2 eller 3 månader. Androgenoberoende (AI) progression involverar variabla kombinationer av klonal selektion, adaptiv uppreglering av anti-apoptotiska gener, ligandoberoende androgenreceptor (AR) aktivering, alternativa tillväxtfaktorvägar och flykt från immunsystemet. Ytterligare terapeutiska strategier inriktade på molekylära mekanismer som medierar resistens, kombinerat med immunterapi måste utvecklas. En strategi för att förbättra terapier i avancerad PC involverar inriktning på gener som aktiveras av androgenabstinens, antingen för att fördröja eller förhindra uppkomsten av den resistenta AI-fenotypen. Nyligen identifierade en forskare Heat Shock Protein (Hsp27) som en mycket överuttryckt gen i AIPC. Hsp27 knockdown med hjälp av antisens oligonukleotider (ASO) och små störande RNA (siRNA) ökade apoptotiska hastigheter och förbättrad hormon- och kemoterapi i PC. Hon utvecklade och patenterade en 2:a generationens ASO riktad mot Hsp27 som har licensierats (undersökningsläkemedel som kallas OGX-427) och kliniska prövningar fas I/II pågår för närvarande i PC. Trots OGX-427-effektivitet förblir den funktionella rollen av stressinducerad Hsp27 vid kastration eller kemoterapiinducerad apoptos odefinierad. Syftet med denna studie är att belysa de vägar som leder till Hsp27-verkan i androgenoberoende prostatacancer för att 1/ Öka den farmakologiska säkerheten för OGX-427 och 2/ hitta nya specifika terapeutiska mål och behandlingsstrategi för androgenoberoende prostatacancer .