Analiza mechanizmów działania białka szoku cieplnego (Hsp27) odpowiedzialnego za niezależną od androgenów ewolucję raka prostaty

Rak prostaty (PC) jest jednym z najczęstszych nowotworów w krajach uprzemysłowionych. Pacjenci z chorobą zlokalizowaną mogą być leczeni chirurgicznie lub radioterapią, podczas gdy ablacja androgenowa jest stosowana jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z chorobą przerzutową. Podczas gdy większość pacjentów początkowo dobrze reaguje na tę terapię hormonalną, w większości przypadków przestają reagować i nawracają w ciągu 2 lat jako rak gruczołu krokowego niezależny od androgenów (AIPC). Niedawno schematy oparte na docetakselu wykazały poprawę przeżywalności u mężczyzn z AIPC w dwóch różnych, dużych badaniach III fazy. Jednak mediana przeżycia całkowitego wydłużyła się tylko o 2 lub 3 miesiące. Progresja niezależna od androgenów (AI) obejmuje zmienne kombinacje selekcji klonalnej, adaptacyjną regulację w górę genów antyapoptotycznych, niezależną od liganda aktywację receptora androgenowego (AR), alternatywne szlaki czynnika wzrostu i ucieczkę z układu odpornościowego. Konieczne jest opracowanie dodatkowych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na mechanizmy molekularne pośredniczące w oporności, w połączeniu z immunoterapią. Jedna ze strategii poprawy terapii zaawansowanej PC obejmuje celowanie w geny, które są aktywowane przez wycofanie androgenów, aby opóźnić lub zapobiec pojawieniu się opornego fenotypu AI. Niedawno pewien naukowiec zidentyfikował białko szoku cieplnego (Hsp27) jako gen o wysokiej nadekspresji w AIPC. Knockdown Hsp27 przy użyciu antysensownych oligonukleotydów (ASO) i małego interferującego RNA (siRNA) zwiększył tempo apoptozy i wzmocnił hormonoterapię i chemioterapię w PC. Opracowała i opatentowała ASO drugiej generacji ukierunkowane na Hsp27, które zostało licencjonowane (lek badany o nazwie OGX-427), a badania kliniczne fazy I/II są obecnie w toku na PC. Pomimo skuteczności OGX-427, funkcjonalna rola wywołanego stresem Hsp27 w apoptozie wywołanej kastracją lub chemioterapią pozostaje nieokreślona. Celem tego badania jest wyjaśnienie szlaków prowadzących do działania Hsp27 w androgenoniezależnym raku prostaty w celu 1/ Zwiększenia bezpieczeństwa farmakologicznego OGX-427 i 2/ Znalezienia nowych specyficznych celów terapeutycznych i strategii leczenia androgenoniezależnego raka prostaty .