Eturauhassyövän androgeeniriippumattomasta evoluutiosta vastaavan lämpösokkiproteiinin (Hsp27) toimintamekanismien analyysi

Eturauhassyöpä (PC) on yksi yleisimmistä syövistä teollisuusmaissa. Potilaita, joilla on paikallinen sairaus, voidaan hoitaa leikkauksella tai sädehoidolla, kun taas androgeeniablaatiota käytetään ensisijaisena hoitona potilailla, joilla on metastaattinen sairaus. Vaikka useimmat potilaat reagoivat aluksi hyvin tähän hormonihoitoon, he useimmiten jäävät reagoimattomiksi ja uusiutuvat 2 vuoden kuluessa androgeenista riippumattomana eturauhassyövänä (AIPC). Äskettäin dosetakselipohjaiset hoito-ohjelmat ovat osoittaneet parantunutta eloonjäämistä miehillä, joilla on AIPC, kahdessa erilaisessa, suuressa, vaiheen III tutkimuksessa. Keskimääräinen kokonaiseloonjäämisaika pidentyi kuitenkin vain 2 tai 3 kuukautta. Androgeenista riippumaton (AI) eteneminen sisältää vaihtelevia yhdistelmiä klonaalisesta valinnasta, anti-apoptoottisten geenien adaptiivisesta ylössäätelystä, ligandista riippumattomasta androgeenireseptorin (AR) aktivaatiosta, vaihtoehtoisista kasvutekijäreiteistä ja immuunijärjestelmän pakosta. On kehitettävä lisää terapeuttisia strategioita, jotka kohdistuvat resistenssiä välittäviin molekyylimekanismeihin yhdistettynä immunoterapian kanssa. Eräs strategia edistyneen PC:n hoitojen parantamiseksi sisältää geenien kohdistamisen, jotka aktivoituvat androgeenien poistamisen seurauksena, joko resistentin AI-fenotyypin syntymisen viivyttämiseksi tai estämiseksi. Äskettäin tiedemies tunnisti Heat Shock Proteinin (Hsp27) erittäin yli-ilmentyneeksi geeniksi AIPC:ssä. Hsp27:n knockdown käyttämällä antisens-oligonukleotideja (ASO) ja pientä häiritsevää RNA:ta (siRNA) lisäsi apoptoottisia nopeuksia ja tehosti hormoni- ja kemoterapiaa PC:ssä. Hän kehitti ja patentoi 2. sukupolven ASO:n, joka kohdistuu Hsp27:ään, joka on lisensoitu (tutkimuslääke nimeltä OGX-427), ja kliinisten kokeiden vaihe I/II on parhaillaan käynnissä PC:ssä. Huolimatta OGX-427:n tehokkuudesta, stressin aiheuttaman Hsp27:n toiminnallinen rooli kastraatiossa tai kemoterapian aiheuttamassa apoptoosissa on edelleen määrittelemätön. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää reittejä, jotka johtavat Hsp27:n vaikutukseen androgeenista riippumattomassa eturauhassyövässä, jotta 1/ lisätään OGX-427:n farmakologista turvallisuutta ja 2/ettäisiin uusia spesifisiä terapeuttisia kohteita ja hoitostrategiaa androgeenista riippumattomalle eturauhassyövälle. .