Analyse van de werkingsmechanismen van Heat Shock Protein (Hsp27) Verantwoordelijk voor de androgeenonafhankelijke evolutie bij prostaatkanker

Prostaatkanker (PC) is een van de meest voorkomende vormen van kanker in geïndustrialiseerde landen. Patiënten met gelokaliseerde ziekte kunnen worden behandeld met chirurgie of bestraling, terwijl androgeenablatie wordt gebruikt als eerstelijnstherapie bij patiënten met gemetastaseerde ziekte. Hoewel de meeste patiënten aanvankelijk goed reageren op deze hormonale therapie, reageren de meesten uiteindelijk niet meer en komen ze binnen 2 jaar terug als androgeenonafhankelijke prostaatkanker (AIPC). Onlangs hebben regimes op basis van docetaxel een verbeterde overleving aangetoond bij mannen met AIPC in twee verschillende, grote fase III-onderzoeken. De mediane totale overleving was echter slechts 2 of 3 maanden verlengd. Androgeenonafhankelijke (AI) progressie omvat variabele combinaties van klonale selectie, adaptieve opwaartse regulatie van anti-apoptotische genen, ligandonafhankelijke androgeenreceptor (AR) activering, alternatieve groeifactorroutes en ontsnapping aan het immuunsysteem. Aanvullende therapeutische strategieën gericht op moleculaire mechanismen die resistentie mediëren, gecombineerd met immunotherapie, moeten worden ontwikkeld. Een strategie om therapieën in geavanceerde pc te verbeteren, is gericht op genen die worden geactiveerd door androgeenonttrekking, om de opkomst van het resistente AI-fenotype te vertragen of te voorkomen. Onlangs heeft een wetenschapper Heat Shock Protein (Hsp27) geïdentificeerd als een sterk tot overexpressie gebracht gen in AIPC. Hsp27-knockdown met behulp van antisens-oligonucleotiden (ASO) en klein interfererend RNA (siRNA) verhoogde apoptotische snelheden en verbeterde hormoon- en chemotherapie bij pc. Ze ontwikkelde en patenteerde een 2e generatie ASO gericht op Hsp27 waarvoor een vergunning is verleend (onderzoeksgeneesmiddel genaamd OGX-427) en klinische proeven fase I/II zijn momenteel aan de gang op pc. Ondanks de efficiëntie van OGX-427 blijft de functionele rol van door stress geïnduceerde Hsp27 bij castratie of door chemotherapie geïnduceerde apoptose ongedefinieerd. Het doel van deze studie is het ophelderen van de routes die leiden tot de werking van Hsp27 bij androgeenonafhankelijke prostaatkanker om 1/ de farmacologische veiligheid van OGX-427 te verhogen en 2/ nieuwe specifieke therapeutische doelen en behandelingsstrategie voor androgeenonafhankelijke prostaatkanker te vinden .