Analyse des mécanismes d'actions de la protéine de choc thermique (Hsp27) responsable de l'évolution indépendante des androgènes dans le cancer de la prostate

Le cancer de la prostate (CP) représente l'un des cancers les plus fréquents dans les pays industrialisés. Les patients atteints d'une maladie localisée peuvent être traités par chirurgie ou radiothérapie, tandis que l'ablation androgénique est utilisée comme traitement de première intention chez les patients atteints d'une maladie métastatique. Bien que la plupart des patients répondent initialement bien à cette hormonothérapie, ils finissent par ne plus répondre et récidivent dans les 2 ans sous forme de cancer de la prostate indépendant des androgènes (AIPC). Récemment, les schémas thérapeutiques à base de docétaxel ont démontré une amélioration de la survie chez les hommes atteints d'AIPC dans deux grandes études de phase III différentes. Cependant, la survie globale médiane n'a été prolongée que de 2 ou 3 mois. La progression indépendante des androgènes (IA) implique des combinaisons variables de sélection clonale, de régulation adaptative à la hausse des gènes anti-apoptotiques, d'activation du récepteur aux androgènes (AR) indépendant du ligand, de voies alternatives du facteur de croissance et d'échappement du système immunitaire. Des stratégies thérapeutiques complémentaires ciblant les mécanismes moléculaires médiateurs de la résistance, associées à l'immunothérapie doivent être développées. Une stratégie pour améliorer les thérapies dans le PC avancé consiste à cibler les gènes qui sont activés par le retrait des androgènes, soit pour retarder, soit pour empêcher l'émergence du phénotype résistant à l'IA. Récemment, un scientifique a identifié la protéine de choc thermique (Hsp27) comme un gène fortement surexprimé dans l'AIPC. L'inactivation de Hsp27 à l'aide d'oligonucléotides antisens (ASO) et de petits ARN interférents (siARN) a augmenté les taux d'apoptose et amélioré l'hormonothérapie et la chimiothérapie chez les PC. Elle a développé et breveté un ASO de 2ème génération ciblant Hsp27 qui a été homologué (médicament expérimental appelé OGX-427) et des essais cliniques de phase I/II sont actuellement en cours sur PC. Malgré l'efficacité de l'OGX-427, le rôle fonctionnel de la Hsp27 induite par le stress dans la castration ou l'apoptose induite par la chimiothérapie reste indéfini. Le but de cette étude est d'élucider les voies conduisant à l'action de Hsp27 dans le cancer de la prostate androgéno-indépendant afin de 1/ augmenter la sécurité pharmacologique de l'OGX-427 et 2/ trouver de nouvelles cibles thérapeutiques spécifiques et une stratégie de traitement pour le cancer de la prostate androgéno-indépendant .