Análise dos Mecanismos de Ação da Proteína de Choque Térmico (Hsp27) Responsável pela Evolução Independente de Andrógenos no Câncer de Próstata

O câncer de próstata (CP) representa um dos cânceres mais comuns nos países industrializados. Pacientes com doença localizada podem ser tratados com cirurgia ou radioterapia, enquanto a ablação androgênica é usada como terapia de primeira linha em pacientes com doença metastática. Embora a maioria dos pacientes inicialmente responda bem a essa terapia hormonal, eles acabam não respondendo e recorrem dentro de 2 anos como câncer de próstata independente de andrógeno (AIPC). Recentemente, regimes baseados em docetaxel demonstraram melhora na sobrevida em homens com AIPC em dois grandes estudos diferentes de fase III. No entanto, a sobrevida global mediana foi prolongada por apenas 2 ou 3 meses. A progressão independente de androgênio (IA) envolve combinações variáveis ​​de seleção clonal, regulação positiva adaptativa de genes antiapoptóticos, ativação de receptor de androgênio (AR) independente de ligante, vias alternativas de fatores de crescimento e escape do sistema imunológico. Devem ser desenvolvidas estratégias terapêuticas adicionais visando os mecanismos moleculares que mediam a resistência, combinadas com a imunoterapia. Uma estratégia para melhorar as terapias no PC avançado envolve direcionar genes que são ativados pela retirada de andrógenos, seja para retardar ou prevenir o surgimento do fenótipo AI resistente. Recentemente, um cientista identificou a proteína de choque térmico (Hsp27) como um gene altamente expresso em AIPC. O knockdown de Hsp27 usando oligonucleotídeos antisens (ASO) e pequeno RNA interferente (siRNA) aumentou as taxas apoptóticas e melhorou a terapia hormonal e a quimioterapia no PC. Ela desenvolveu e patenteou um ASO de 2ª geração direcionado ao Hsp27 que foi licenciado (droga em investigação chamada OGX-427) e os ensaios clínicos de fase I/II estão atualmente em andamento no PC. Apesar da eficiência do OGX-427, o papel funcional da Hsp27 induzida por estresse na castração ou apoptose induzida por quimioterapia permanece indefinido. O objetivo deste estudo é elucidar as vias que levam à ação da Hsp27 no câncer de próstata independente de andrógenos, a fim de 1/ Aumentar a segurança farmacológica do OGX-427 e 2/encontrar novos alvos terapêuticos específicos e estratégias de tratamento para câncer de próstata independente de andrógenos .