Analyse av virkningsmekanismene til varmesjokkprotein (Hsp27) Ansvarlig for den androgenuavhengige evolusjonen i prostatakreft

Prostatakreft (PC) representerer en av de vanligste kreftformene i industrialiserte land. Pasienter med lokalisert sykdom kan behandles med kirurgi eller stråling, mens androgenablasjon brukes som førstelinjebehandling hos pasienter med metastatisk sykdom. Mens de fleste pasienter i utgangspunktet reagerer godt på denne hormonbehandlingen, blir de til slutt ikke-responsive og gjentar seg innen 2 år som androgen-uavhengig prostatakreft (AIPC). Nylig har docetaxel-baserte regimer vist forbedret overlevelse hos menn med AIPC i to forskjellige, store fase III-studier. Imidlertid ble median total overlevelse forlenget i bare 2 eller 3 måneder. Androgen-uavhengig (AI)-progresjon involverer variable kombinasjoner av klonal seleksjon, adaptiv oppregulering av anti-apoptotiske gener, ligand-uavhengig androgenreseptor (AR) aktivering, alternative vekstfaktorveier og immunsystemets rømming. Ytterligere terapeutiske strategier rettet mot molekylære mekanismer som medierer resistens, kombinert med immunterapi må utvikles. En strategi for å forbedre terapier i avansert PC involverer målretting mot gener som aktiveres av androgen-abstinenser, enten for å forsinke eller forhindre fremveksten av den resistente AI-fenotypen. Nylig identifiserte en forsker Heat Shock Protein (Hsp27) som et sterkt overuttrykt gen i AIPC. Hsp27 knockdown ved bruk av antisens oligonukleotider (ASO) og lite interfererende RNA (siRNA) økte apoptotiske hastigheter og forbedret hormon- og kjemoterapi i PC. Hun utviklet og patenterte en 2. generasjons ASO rettet mot Hsp27 som har blitt lisensiert (undersøkelsesmedisin kalt OGX-427) og kliniske studier fase I/II er for tiden i prosess i PC. Til tross for OGX-427-effektivitet forblir den funksjonelle rollen til stressindusert Hsp27 i kastrering eller kjemoterapiindusert apoptose udefinert. Formålet med denne studien er å belyse veiene som fører til Hsp27-virkning i androgen-uavhengig prostatakreft for å 1/ Øke den farmakologiske sikkerheten til OGX-427 og 2/finne nye spesifikke terapeutiske mål og behandlingsstrategi for androgen-uavhengig prostatakreft .