Analyse der Wirkungsmechanismen des Hitzeschockproteins (Hsp27), das für die Androgen-unabhängige Evolution bei Prostatakrebs verantwortlich ist

Prostatakrebs (PC) ist eine der häufigsten Krebsarten in den Industrieländern. Patienten mit lokalisierter Erkrankung können mit einer Operation oder Bestrahlung behandelt werden, während die Androgenablation als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasierter Erkrankung eingesetzt wird. Während die meisten Patienten anfangs gut auf diese Hormontherapie ansprechen, reagieren sie in den meisten Fällen nicht mehr und treten innerhalb von 2 Jahren als androgenunabhängiger Prostatakrebs (AIPC) wieder auf. Kürzlich haben Docetaxel-basierte Therapien in zwei verschiedenen großen Phase-III-Studien ein verbessertes Überleben bei Männern mit AIPC gezeigt. Allerdings verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben nur um 2 oder 3 Monate. Die androgenunabhängige (AI) Progression umfasst variable Kombinationen aus klonaler Selektion, adaptiver Hochregulierung von antiapoptotischen Genen, Liganden-unabhängiger Androgenrezeptor (AR)-Aktivierung, alternativen Wachstumsfaktorwegen und dem Entkommen des Immunsystems. Zusätzliche therapeutische Strategien, die auf molekulare Mechanismen der Resistenzvermittlung abzielen, kombiniert mit einer Immuntherapie, müssen entwickelt werden. Eine Strategie zur Verbesserung von Therapien bei fortgeschrittenem PC besteht darin, auf Gene abzuzielen, die durch Androgenentzug aktiviert werden, um entweder das Auftreten des resistenten AI-Phänotyps zu verzögern oder zu verhindern. Kürzlich identifizierte ein Wissenschaftler das Hitzeschockprotein (Hsp27) als ein stark überexprimiertes Gen bei AIPC. Der Hsp27-Knockdown unter Verwendung von Antisens-Oligonukleotiden (ASO) und kleiner interferierender RNA (siRNA) erhöhte die Apoptoseraten und verbesserte die Hormon- und Chemotherapie bei PC. Sie hat ein ASO der 2. Generation entwickelt und patentiert, das auf Hsp27 abzielt, das lizenziert wurde (Prüfmedikament namens OGX-427), und klinische Studien der Phase I/II werden derzeit in PC durchgeführt. Trotz der Effizienz von OGX-427 bleibt die funktionelle Rolle von Stress-induziertem Hsp27 bei Kastration oder Chemotherapie-induzierter Apoptose undefiniert. Der Zweck dieser Studie ist es, die Wege aufzuklären, die zur Wirkung von Hsp27 bei androgenunabhängigem Prostatakrebs führen, um 1/ die pharmakologische Sicherheit von OGX-427 zu erhöhen und 2/ neue spezifische therapeutische Ziele und Behandlungsstrategien für androgenunabhängigen Prostatakrebs zu finden .