Анализ механизмов действия белка теплового шока (Hsp27), ответственного за андроген-независимую эволюцию рака предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) представляет собой одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний в промышленно развитых странах. Пациентов с локализованным заболеванием можно лечить с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии, в то время как андрогенная абляция используется в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим заболеванием. Хотя большинство пациентов первоначально хорошо реагируют на эту гормональную терапию, в конечном итоге они в большинстве случаев становятся невосприимчивыми и рецидивируют в течение 2 лет в виде андрогеннезависимого рака предстательной железы (AIPC). Недавно схемы на основе доцетаксела продемонстрировали улучшение выживаемости у мужчин с AIPC в двух разных крупных исследованиях фазы III. Однако медиана общей выживаемости была продлена только на 2 или 3 месяца. Андрогенонезависимая (AI) прогрессия включает различные комбинации клональной селекции, адаптивной повышающей регуляции антиапоптотических генов, лиганд-независимой активации андрогенных рецепторов (AR), альтернативных путей фактора роста и ускользания от иммунной системы. Необходимо разработать дополнительные терапевтические стратегии, нацеленные на молекулярные механизмы, опосредующие резистентность, в сочетании с иммунотерапией. Одна из стратегий улучшения терапии запущенного РПЖ включает в себя воздействие на гены, которые активируются при отмене андрогенов, чтобы отсрочить или предотвратить появление резистентного фенотипа ИИ. Недавно ученый идентифицировал белок теплового шока (Hsp27) как ген с высокой экспрессией в AIPC. Нокдаун Hsp27 с использованием антисенс-олигонуклеотидов (ASO) и малых интерферирующих РНК (siRNA) увеличивал скорость апоптоза и усиливал гормональную и химиотерапию при РПЖ. Она разработала и запатентовала ASO 2-го поколения, нацеленного на Hsp27, который был лицензирован (исследуемый препарат под названием OGX-427), и клинические испытания фазы I/II в настоящее время проходят на ПК. Несмотря на эффективность OGX-427, функциональная роль индуцированного стрессом Hsp27 в апоптозе, вызванном кастрацией или химиотерапией, остается неопределенной. Целью данного исследования является выяснение путей, ведущих к действию Hsp27 при андроген-независимом раке предстательной железы, чтобы 1/ повысить фармакологическую безопасность OGX-427 и 2/найти новые специфические терапевтические мишени и стратегию лечения андроген-независимого рака предстательной железы. .