Effekter af GABA-modulator AZD7325 på kortikal excitabilitet
Et fase I enkeltsted, enkeltdosis, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret 3-vejs cross-over biomarkørundersøgelse, der undersøger effekten af GABA-modulatoren AZD7325 på kortinterval intracortical inhibering (SICI) hos raske frivillige
GABA (gamma-aminosmørsyre) er den vigtigste hæmmende forbindelse i den menneskelige hjerne. Lægemidler, der forstærker dets virkninger ved at binde sig til GABA-receptorer (f.eks. benzodiazepiner), bruges til at behandle forskellige sygdomme såsom epilepsi, søvnløshed, angst eller bevægelsesforstyrrelser. Imidlertid er brugen af disse medikamenter ofte kompromitteret på grund af deres bivirkninger, såsom sedation, kognitiv svækkelse og afhængighed.
Mange af disse bivirkninger er blevet forbundet med en bestemt type GABA-receptor (GABA A alfa 1). Derfor arbejdes der på at udvikle lægemidler, der ikke virker på denne receptor, men vedligeholder deres gavnlige egenskaber ved at virke på andre typer GABA-receptorer. AZD7325 er et lægemiddel, der selektivt virker på GABAA alfa 2 og A alfa 3 receptorer, men ikke A alfa 1. Det er blevet testet i mere end 700 personer og har indtil videre vist sig at være generelt godt tolereret. Positron-emissionstomografi (PET) undersøgelse hos mennesker viste, at AZD7325 binder til GABAA-receptorer i hjernen efter en enkelt dosis. Tidlige kliniske undersøgelser har vist, at det har færre beroligende og kognitive bivirkninger sammenlignet med et benzodiazepin lorazepam.
I denne undersøgelse vil vi undersøge dets virkninger på kort interval intracortical inhibering (SICI). SICI er neurofysiologisk markør for hæmmende processer i den motoriske cortex. Det opnås non-invasivt ved at bruge transkraniel magnetisk stimulation (TMS). I TMS påføres magnetiske impulser over hovedbunden, som igen inducerer en strøm i et lille område af hjernen. Hvis de påføres over de motoriske områder af hjernen, resulterer impulser i muskeltrækninger, der registreres med overfladeelektroder. SICI forstærkes af visse lægemidler som benzodiazepiner, der virker på GABA A alfa 1,2,3 og 5 receptor undertyper, men ikke af zolpidem, der udelukkende virker på alfa 1 undertype. Fordi GABAA alfa 5 receptor subtype er mindre almindelig i cortex, er det blevet konkluderet, at lægemidlets virkninger på SICI er relateret til GABAA alfa 2 og alfa 3 receptorer.
Hvis AZD7325 viser sig at forbedre SICI hos raske frivillige, ville dette skabe grundlag for brugen af denne medicin til behandling af visse neurologiske lidelser, hvor SICI har vist sig at være svækket (f.eks. dystoni).
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
London, Det Forenede Kongerige, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology and Neurosurgery, UCLH NHS Foundation Trust
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mandlige voksne i alderen 18 til 55 år (ekstremiteter er inkluderet)
- En kropsvægt, der resulterer i et kropsmasseindeks (BMI) på 18 - 30 kg/m2 (ekstremiteter inkluderet) ved hjælp af formlen BMI = kropsvægt [i kg] / kropshøjde [i m]2
- Kan og er villig til at underskrive den informerede samtykkeformular før screeningsevalueringer
- Anamnese med et godt fysisk og mentalt helbred som bestemt af historieoptagelse og laboratorieundersøgelser, EKG, blodtryk og pulsoptagelser som vurderet af investigator
- Villig til ikke at indtage alkohol eller til at ryge eller tygge tobak på dage med vurderinger
- Forsøgspersoner skal være villige til at undgå ubeskyttet sex eller donere sæd indtil 3 uger efter lægemiddeladministration
Ekskluderingskriterier:
- Anamnese med følsomhed/idiosynkrasi over for AZD7325 eller kemisk beslægtede forbindelser eller hjælpestoffer, som kan være anvendt i undersøgelsen eller over for ethvert andet lægemiddel, der er brugt i fortiden
- Forsøgspersonen har taget systemisk enhver potent eller moderat CYP3A4- eller CYP2C9-hæmmer, 1 måned før screening (topisk eller inhaleret er tilladt), såsom: aprepitant, barbiturater, carbamazepin, clarithromycin, erythromycin, cyclosporin, diltiazem, efavireenz, fluconazolinhibitor, HIV, proteconazolinhibitor. glukokortikoider, itraconazol (oral/IV), ketoconazol, nefazodon, nevirapin, phenytoin, pioglitazon, primidon, rifabutin, rifampicin, telithromycin, perikon, verapamil
- Brug af ethvert receptpligtigt lægemiddel inden for to uger før den første dosering, undtagen topisk medicin uden systemisk eksponering
- Klinisk relevant historie eller tilstedeværelse af enhver medicinsk lidelse, der potentielt kan forstyrre dette forsøg
- Klinisk relevant unormalt laboratorium, EKG, HR eller BP ved screening som vurderet af investigator
- Anamnese med eller aktuelt misbrug af stoffer (inklusive receptpligtig medicin) eller alkohol eller opløsningsmidler
- Rygning over 5 cigaretter om dagen eller tilsvarende inden for 28 dage før den første studiedag
- Rygning eller tygning af tobak eller indtagelse af alkohol 24 timer før og på vurderingsdagene
- Emnet er familiemedlem eller i ansættelseslinjen ledelse af studiepersonale
- Forsøgspersonens partner planlægger graviditet inden for 3 måneder efter sidste dosering
- Deltagelse i et interventionsforsøg med forsøgslægemiddel (IMP) inden for sidste måned eller mere end fire inden for de foregående 12 måneder
- Unormal SICI-respons, kinematisk analyse af cirkeltegning, SDMT, VAS uden for 95 % konfidensinterval af normal ved screeningsbesøg
- Kontraindikationer for TMS
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Grundvidenskab
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Dobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: 2 mg AZD7325
2 mg AZD7325 i orange kapsel, størrelse 0, enkelt oral dosis
|
En enkelt 2 mg oral dosis af AZD7325
En enkelt 10 mg oral dosis af AZD7325
En enkelt oral dosis
|
|
Eksperimentel: 10 mg AZD7325
10 mg AZD7325 i orange kapsel, størrelse 0, enkelt oral dosis
|
En enkelt 2 mg oral dosis af AZD7325
En enkelt 10 mg oral dosis af AZD7325
En enkelt oral dosis
|
|
Placebo komparator: Placebo
10 mg mikrokrystallinsk cellulose i orange kapsel, størrelse 0, enkelt oral dosis
|
En enkelt 2 mg oral dosis af AZD7325
En enkelt 10 mg oral dosis af AZD7325
En enkelt oral dosis
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Ændring i konventionel måling af procent kort interval intracortical inhibering (SICI) ved et interstimulusinterval (ISI) på 2,5 ms og konditioneringsstimulusintensitet på 70 procent af hvilende motoriske tærskelværdi
Tidsramme: baseline 1, 2 og 8 timer efter undersøgelsesmedicinen.
|
baseline 1, 2 og 8 timer efter undersøgelsesmedicinen.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Ændring i variablerne for kinematisk analyse af cirkeltegning
Tidsramme: baseline 1, 2 og 8 timer efter undersøgelsesmedicinen
|
baseline 1, 2 og 8 timer efter undersøgelsesmedicinen
|
|
Ændring i vurderingen på en 0-100 mm Visual Analogue Scale (VAS) af graden af sedation og scoren for Symbol Digit Modalities Test (SDMT)
Tidsramme: baseline 1, 2 og 8 timer efter undersøgelsesmedicinen
|
baseline 1, 2 og 8 timer efter undersøgelsesmedicinen
|
|
Sikkerhed og tolerabilitet af en enkelt dosis AZD7325 ved vurdering af uønskede hændelser, vitale tegn, fysisk undersøgelse, EKG og laboratorievariable
Tidsramme: 4 gange (før hver dosis og 48-96 timer efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin). Bivirkninger også ved opfølgende telefonopkald inden for en uge efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin
|
4 gange (før hver dosis og 48-96 timer efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin). Bivirkninger også ved opfølgende telefonopkald inden for en uge efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Ændringen i området under kurven for kort interval intracortical inhibition (SICI) hældningsrekruttering ved brug af konditioneringsstimulusintensiteter på 50, 60, 70 og 80 procent af hvilende motoriske tærskelværdi
Tidsramme: baseline 1, 2 og 8 timer efter undersøgelsesmedicinen
|
baseline 1, 2 og 8 timer efter undersøgelsesmedicinen
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Martin Koltzenburg, Prof, Institute of Neurology, University College London
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Andre undersøgelses-id-numre
- 13/0231
- 2013-005472-17 (EudraCT nummer)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .