Влияние модулятора ГАМК AZD7325 на корковую возбудимость
Фаза I, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое трехстороннее перекрестное исследование биомаркеров в одном месте, с однократной дозой, по изучению влияния модулятора ГАМК AZD7325 на короткоинтервальное внутрикорковое торможение (SICI) у здоровых добровольцев.
ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) является основным ингибирующим соединением в головном мозге человека. Лекарства, которые усиливают его действие за счет связывания с ГАМК-рецепторами (например, бензодиазепины), используются для лечения различных заболеваний, таких как эпилепсия, бессонница, тревога или двигательные расстройства. Однако использование этих препаратов часто затруднено из-за их побочных эффектов, таких как седативный эффект, когнитивные нарушения и привыкание.
Многие из этих побочных эффектов были связаны с определенным типом рецептора ГАМК (ГАМК А альфа 1). Поэтому предпринимаются усилия по разработке препаратов, которые не действуют на этот рецептор, но сохраняют свои полезные свойства, воздействуя на другие типы ГАМК-рецепторов. AZD7325 представляет собой препарат, который избирательно действует на рецепторы ГАМК А альфа 2 и А альфа 3, но не на А альфа 1. Он был протестирован более чем на 700 человек и показал, что в целом хорошо переносится. Исследование с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей показало, что AZD7325 связывается с рецепторами ГАМК А в головном мозге после однократного приема. Ранние клинические исследования показали, что он вызывает меньше седативных и когнитивных побочных эффектов по сравнению с бензодиазепиновым лоразепамом.
В этом исследовании мы изучим его влияние на короткоинтервальное внутрикорковое торможение (SICI). SICI является нейрофизиологическим маркером тормозных процессов в моторной коре. Его получают неинвазивно с помощью транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС). При ТМС на кожу головы воздействуют магнитные импульсы, которые, в свою очередь, индуцируют ток в небольшой области мозга. При воздействии на двигательные области мозга импульсы приводят к подергиванию мышц, которые регистрируются поверхностными электродами. SICI усиливается некоторыми препаратами, такими как бензодиазепины, которые действуют на подтипы рецепторов ГАМК А альфа 1, 2, 3 и 5, но не золпидемом, действующим исключительно на подтип альфа 1. Поскольку подтип рецептора ГАМК А альфа 5 менее распространен в коре головного мозга, был сделан вывод, что действие препарата на SICI связано с рецепторами ГАМК А альфа 2 и альфа 3.
Если окажется, что AZD7325 усиливает SICI у здоровых добровольцев, это создаст основания для использования этого препарата для лечения определенных неврологических расстройств, при которых было обнаружено нарушение SICI (например, дистонии).
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
London, Соединенное Королевство, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology and Neurosurgery, UCLH NHS Foundation Trust
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Взрослые мужчины в возрасте от 18 до 55 лет (включая крайние значения)
- Масса тела, соответствующая индексу массы тела (ИМТ) 18–30 кг/м2 (включая крайние значения) по формуле ИМТ = масса тела [в кг] / рост [в м]2
- Способны и готовы подписать форму информированного согласия до скрининговых оценок
- Хорошее физическое и психическое здоровье в анамнезе, подтвержденное сбором анамнеза и лабораторными исследованиями, записью ЭКГ, артериального давления и частоты сердечных сокращений по оценке исследователя.
- Желание не употреблять алкоголь, не курить и не жевать табак в дни оценки
- Субъекты должны быть готовы избегать незащищенного секса или донорства спермы в течение 3 недель после введения препарата.
Критерий исключения:
- История чувствительности / идиосинкразии к AZD7325 или химически родственным соединениям или вспомогательным веществам, которые могут быть использованы в исследовании, или к любому другому лекарственному средству, использовавшемуся в прошлом.
- Субъект системно принимал любой мощный или умеренный ингибитор CYP3A4 или CYP2C9 за 1 месяц до скрининга (разрешены местные или ингаляционные), такие как: апрепитант, барбитураты, карбамазепин, кларитромицин, эритромицин, циклоспорин, дилтиазем, эфавиренц, флуконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ, глюкокортикоиды, итраконазол (перорально/в/в), кетоконазол, нефазодон, невирапин, фенитоин, пиоглитазон, примидон, рифабутин, рифампицин, телитромицин, зверобой продырявленный, верапамил
- Использование любого лекарственного средства, отпускаемого по рецепту, в течение двух недель до первого приема, за исключением лекарств для местного применения без системного воздействия.
- Клинически значимый анамнез или наличие любого медицинского расстройства, потенциально мешающего этому исследованию.
- Клинически значимые отклонения лабораторных показателей, ЭКГ, ЧСС или АД при скрининге по оценке исследователя
- Злоупотребление наркотиками (включая отпускаемые по рецепту) или алкоголем или растворителями в анамнезе или в настоящее время
- Курение более 5 сигарет в день или эквивалент в течение 28 дней до первого дня исследования.
- Курение или жевание табака или употребление алкоголя за 24 часа до и в дни оценки
- Субъект является членом семьи или руководит личным составом исследовательского персонала.
- Партнер субъекта планирует беременность в течение 3 месяцев после последней дозы
- Участие в интервенционных испытаниях исследуемого лекарственного препарата (ИЛП) в течение последнего месяца или более четырех за предыдущие 12 месяцев
- Аномальный ответ SICI, кинематический анализ рисунка круга, SDMT, VAS за пределами 95% доверительного интервала нормы при скрининговом визите
- Противопоказания к ТМС
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: 2 мг AZD7325
2 мг AZD7325 в оранжевых капсулах, размер 0, однократная пероральная доза
|
Однократная пероральная доза 2 мг AZD7325
Однократная пероральная доза 10 мг AZD7325
Однократная пероральная доза
|
|
Экспериментальный: 10 мг AZD7325
10 мг AZD7325 в оранжевых капсулах, размер 0, однократная пероральная доза
|
Однократная пероральная доза 2 мг AZD7325
Однократная пероральная доза 10 мг AZD7325
Однократная пероральная доза
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
10 мг микрокристаллической целлюлозы в оранжевых капсулах, размер 0, однократная пероральная доза
|
Однократная пероральная доза 2 мг AZD7325
Однократная пероральная доза 10 мг AZD7325
Однократная пероральная доза
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Изменение общепринятой меры процента короткоинтервального внутрикоркового торможения (SICI) при межстимульном интервале (ISI) 2,5 мс и интенсивности кондиционирующего стимула 70 процентов от двигательного порога покоя
Временное ограничение: исходный уровень через 1, 2 и 8 часов после приема исследуемого препарата.
|
исходный уровень через 1, 2 и 8 часов после приема исследуемого препарата.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Изменение переменных кинематического анализа рисования окружности
Временное ограничение: исходный уровень через 1, 2 и 8 часов после приема исследуемого препарата
|
исходный уровень через 1, 2 и 8 часов после приема исследуемого препарата
|
|
Изменение оценки по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) 0-100 мм степени седации и балла по тесту модальностей символьных цифр (SDMT)
Временное ограничение: исходный уровень через 1, 2 и 8 часов после приема исследуемого препарата
|
исходный уровень через 1, 2 и 8 часов после приема исследуемого препарата
|
|
Безопасность и переносимость однократной дозы AZD7325 по оценке нежелательных явлений, основных показателей жизнедеятельности, физического осмотра, ЭКГ и лабораторных показателей.
Временное ограничение: 4 раза (перед каждой дозой и через 48-96 часов после последней дозы исследуемого препарата). Нежелательные явления также при последующем телефонном звонке в течение недели после приема последней дозы исследуемого препарата.
|
4 раза (перед каждой дозой и через 48-96 часов после последней дозы исследуемого препарата). Нежелательные явления также при последующем телефонном звонке в течение недели после приема последней дозы исследуемого препарата.
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Изменение площади под кривой рекрутирования наклона короткоинтервального внутрикоркового торможения (SICI) при интенсивности кондиционирующего стимула 50, 60, 70 и 80 процентов от двигательного порога покоя
Временное ограничение: исходный уровень через 1, 2 и 8 часов после приема исследуемого препарата
|
исходный уровень через 1, 2 и 8 часов после приема исследуемого препарата
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Martin Koltzenburg, Prof, Institute of Neurology, University College London
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Другие идентификационные номера исследования
- 13/0231
- 2013-005472-17 (Номер EudraCT)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .