Effecten van GABA-modulator AZD7325 op corticale prikkelbaarheid
Een fase I single-site, enkelvoudige dosis, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde 3-weg cross-over biomarkerstudie die het effect onderzoekt van de GABA-modulator AZD7325 op kortinterval intracorticale remming (SICI) bij gezonde vrijwilligers
GABA (gamma-aminoboterzuur) is de belangrijkste remmende stof in het menselijk brein. Geneesmiddelen die de effecten ervan versterken door zich te binden aan GABA-receptoren (bijvoorbeeld benzodiazepines) worden gebruikt om verschillende ziekten te behandelen, zoals epilepsie, slapeloosheid, angst of bewegingsstoornissen. Het gebruik van deze medicijnen wordt echter vaak gecompromitteerd vanwege hun bijwerkingen, zoals sedatie, cognitieve stoornissen en verslaving.
Veel van deze bijwerkingen zijn gekoppeld aan een bepaald type GABA-receptor (GABA A alpha 1). Daarom wordt er moeite gedaan om medicijnen te ontwikkelen die niet op deze receptor inwerken, maar hun gunstige eigenschappen behouden door in te werken op andere soorten GABA-receptoren. AZD7325 is een medicijn dat selectief werkt op GABA A alpha 2 en A alpha 3 receptoren, maar niet op A alpha 1. Het is getest bij meer dan 700 mensen en tot nu toe bleek het over het algemeen goed te worden verdragen. Onderzoek naar positronemissietomografie (PET) bij mensen toonde aan dat AZD7325 zich na een enkele dosis bindt aan GABAA-receptoren in de hersenen. Vroege klinische onderzoeken hebben aangetoond dat het minder sedatieve en cognitieve bijwerkingen heeft in vergelijking met een benzodiazepine lorazepam.
In deze studie zullen we de effecten ervan op korte interval intracorticale inhibitie (SICI) onderzoeken. SICI is een neurofysiologische marker van remmende processen in de motorische cortex. Het wordt niet-invasief verkregen door gebruik te maken van transcraniële magnetische stimulatie (TMS). Bij TMS worden magnetische impulsen over de hoofdhuid aangebracht die op hun beurt een stroom opwekken in een klein deel van de hersenen. Indien toegepast op de motorische gebieden van de hersenen, resulteren impulsen in spiertrekkingen die worden geregistreerd met oppervlakte-elektroden. SICI wordt versterkt door bepaalde geneesmiddelen zoals benzodiazepinen die inwerken op de GABA A alfa 1,2,3 en 5 receptor subtypen, maar niet door zolpidem die uitsluitend inwerkt op het alfa 1 subtype. Omdat het subtype GABAA-alfa-5-receptor minder vaak voorkomt in de cortex, is geconcludeerd dat de geneesmiddeleffecten op SICI gerelateerd zijn aan GABAA-alfa-2- en alfa-3-receptoren.
Als AZD7325 SICI blijkt te versterken bij gezonde vrijwilligers, zou dit de reden zijn voor het gebruik van dit medicijn om bepaalde neurologische aandoeningen te behandelen waarbij SICI is aangetast (bijv. Dystonie).
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
London, Verenigd Koninkrijk, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology and Neurosurgery, UCLH NHS Foundation Trust
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Mannelijke volwassenen van 18 tot 55 jaar (uitersten zijn inbegrepen)
- Een lichaamsgewicht resulterend in een body mass index (BMI) van 18 - 30 kg/m2 (extremen inbegrepen) met de formule BMI = lichaamsgewicht [in kg] / lichaamslengte [in m]2
- In staat en bereid om het Informed Consent-formulier te ondertekenen voorafgaand aan screeningevaluaties
- Geschiedenis van goede lichamelijke en geestelijke gezondheid zoals vastgesteld door anamnese en laboratoriumonderzoeken, ECG-, bloeddruk- en hartslagregistraties zoals beoordeeld door de onderzoeker
- Bereid om geen alcohol te consumeren of te roken of tabak te pruimen op dagen van beoordelingen
- Proefpersonen moeten bereid zijn om onbeschermde seks of het doneren van sperma te vermijden tot 3 weken na toediening van het geneesmiddel
Uitsluitingscriteria:
- Geschiedenis van gevoeligheid/eigenaardigheid voor AZD7325 of chemisch verwante verbindingen of hulpstoffen die in het onderzoek kunnen worden gebruikt of voor enig ander geneesmiddel dat in het verleden is gebruikt
- Proefpersoon heeft systemisch een krachtige of matige CYP3A4- of CYP2C9-remmer ingenomen, 1 maand voorafgaand aan de screening (plaatselijk of geïnhaleerd zijn toegestaan), zoals: aprepitant, barbituraten, carbamazepine, claritromycine, erytromycine, ciclosporine, diltiazem, efavirenz, fluconazol, HIV-proteaseremmers, glucocorticoïden, itraconazol (oraal/IV), ketoconazol, nefazodon, nevirapine, fenytoïne, pioglitazon, primidon, rifabutine, rifampicine, telitromycine, sint-janskruid, verapamil
- Gebruik van elk voorgeschreven medicijn binnen twee weken voorafgaand aan de eerste dosering, behalve voor lokale medicatie zonder systemische blootstelling
- Klinisch relevante voorgeschiedenis of aanwezigheid van een medische stoornis die deze studie mogelijk kan verstoren
- Klinisch relevant abnormaal laboratorium, ECG, HR of BP bij screening zoals beoordeeld door de onderzoeker
- Geschiedenis van of actueel misbruik van drugs (inclusief voorgeschreven medicijnen) of alcohol of oplosmiddelen
- Meer dan 5 sigaretten per dag of het equivalent roken binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste studiedag
- Roken of pruimen van tabak of alcoholgebruik 24 uur vóór en op de dagen van beoordeling
- Betrokkene is familielid of in het lijnmanagement van studiepersoneel
- De partner van de proefpersoon plant een zwangerschap binnen 3 maanden na de laatste dosis
- Deelname aan een interventieonderzoek met een geneesmiddel voor onderzoek in de afgelopen maand of meer dan vier in de afgelopen 12 maanden
- Abnormale SICI-respons, kinematische analyse van cirkeltekening, SDMT, VAS buiten 95% betrouwbaarheidsinterval van normaal bij screeningbezoek
- Contra-indicaties voor TMS
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: 2mg AZD7325
2 mg AZD7325 in oranje capsule, maat 0, enkelvoudige orale dosis
|
Een enkele orale dosis van 2 mg AZD7325
Een enkele orale dosis van 10 mg AZD7325
Een enkele orale dosis
|
|
Experimenteel: 10mg AZD7325
10 mg AZD7325 in oranje capsule, maat 0, enkele orale dosis
|
Een enkele orale dosis van 2 mg AZD7325
Een enkele orale dosis van 10 mg AZD7325
Een enkele orale dosis
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
10 mg microkristallijne cellulose in oranje capsule, maat 0, eenmalige orale dosis
|
Een enkele orale dosis van 2 mg AZD7325
Een enkele orale dosis van 10 mg AZD7325
Een enkele orale dosis
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Verandering in conventionele meting van percentage korte interval intracorticale remming (SICI) bij een interstimulusinterval (ISI) van 2,5 ms en conditionerende stimulusintensiteit van 70 procent van de rustmotorische drempel
Tijdsspanne: baseline op 1, 2 en 8 uur na de studiemedicatie.
|
baseline op 1, 2 en 8 uur na de studiemedicatie.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Verandering in de variabelen van kinematische analyse van cirkeltekening
Tijdsspanne: baseline op 1, 2 en 8 uur na de studiemedicatie
|
baseline op 1, 2 en 8 uur na de studiemedicatie
|
|
Verandering in de beoordeling op een 0-100 mm Visual Analogue Scale (VAS) van mate van sedatie en de score van Symbol Digit Modalities Test (SDMT)
Tijdsspanne: baseline op 1, 2 en 8 uur na de studiemedicatie
|
baseline op 1, 2 en 8 uur na de studiemedicatie
|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid van een enkele dosis AZD7325 door beoordeling van bijwerkingen, vitale functies, lichamelijk onderzoek, ECG en laboratoriumvariabelen
Tijdsspanne: 4 keer (voor elke dosis en 48-96 uur na de laatste dosis studiemedicatie). Bijwerkingen ook bij vervolgtelefoontje binnen een week na de laatste dosis studiemedicatie
|
4 keer (voor elke dosis en 48-96 uur na de laatste dosis studiemedicatie). Bijwerkingen ook bij vervolgtelefoontje binnen een week na de laatste dosis studiemedicatie
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
De verandering in het gebied onder de curve van korte interval intracorticale remming (SICI) slope-werving met behulp van conditionerende stimulusintensiteiten van 50, 60, 70 en 80 procent van de motorische drempel in rust
Tijdsspanne: baseline op 1, 2 en 8 uur na de studiemedicatie
|
baseline op 1, 2 en 8 uur na de studiemedicatie
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Martin Koltzenburg, Prof, Institute of Neurology, University College London
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Andere studie-ID-nummers
- 13/0231
- 2013-005472-17 (EudraCT-nummer)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .