Effekter av GABA-modulator AZD7325 på kortikal eksitabilitet
En fase I enkeltsted, enkeltdose, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert 3-veis cross-over biomarkørstudie som undersøker effekten av GABA-modulatoren AZD7325 på kortintervallintrakortikal hemming (SICI) hos friske frivillige
GABA (gamma-aminosmørsyre) er den viktigste hemmende forbindelsen i den menneskelige hjernen. Legemidler som forsterker effekten ved å binde seg til GABA-reseptorer (f.eks. benzodiazepiner) brukes til å behandle ulike sykdommer som epilepsi, søvnløshet, angst eller bevegelsesforstyrrelser. Imidlertid er bruken av disse medisinene ofte kompromittert på grunn av deres bivirkninger, som sedasjon, kognitiv svikt og avhengighet.
Mange av disse bivirkningene har vært knyttet til en bestemt type GABA-reseptor (GABA A alfa 1). Derfor arbeides det med å utvikle legemidler som ikke virker på denne reseptoren, men opprettholder sine gunstige egenskaper ved å virke på andre typer GABA-reseptorer. AZD7325 er et medikament som selektivt virker på GABAA alfa 2 og A alfa 3 reseptorer, men ikke A alfa 1. Det har blitt testet på mer enn 700 personer og har så langt vist seg å være generelt godt tolerert. Positron-emisjonstomografi (PET)-studie på mennesker viste at AZD7325 binder seg til GABAA-reseptorer i hjernen etter en enkelt dose. Tidlige kliniske studier har vist at det har mindre beroligende og kognitive bivirkninger sammenlignet med et benzodiazepin lorazepam.
I denne studien vil vi undersøke dens effekter på kort intervall intrakortikal hemming (SICI). SICI er nevrofysiologisk markør for hemmende prosesser i den motoriske cortex. Det oppnås ikke-invasivt ved å bruke transkraniell magnetisk stimulering (TMS). I TMS påføres magnetiske impulser over hodebunnen som igjen induserer en strøm i et lite område av hjernen. Hvis de påføres over de motoriske områdene i hjernen, resulterer impulser i muskelrykninger som registreres med overflateelektroder. SICI forsterkes av visse legemidler som benzodiazepiner som virker på GABA A alfa 1,2,3 og 5 reseptor subtyper, men ikke av zolpidem som virker utelukkende på alfa 1 subtype. Fordi GABAA alfa 5 reseptor subtype er mindre vanlig i cortex, har det blitt konkludert med at medikamenteffektene på SICI er relatert til GABAA alfa 2 og alfa 3 reseptorer.
Hvis AZD7325 viser seg å forbedre SICI hos friske frivillige, vil dette skape grunnlag for bruk av denne medisinen for å behandle visse nevrologiske lidelser der SICI har vist seg å være svekket (f.eks. dystoni).
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
London, Storbritannia, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology and Neurosurgery, UCLH NHS Foundation Trust
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Mannlige voksne i alderen 18 til 55 år (ekstreme er inkludert)
- En kroppsvekt som resulterer i en kroppsmasseindeks (BMI) på 18 - 30 kg/m2 (ekstremiteter inkludert) ved bruk av formelen BMI = kroppsvekt [i kg] / kroppshøyde [i m]2
- Kan og er villig til å signere skjemaet for informert samtykke før screeningevalueringer
- Anamnese med god fysisk og mental helse som bestemt av anamnese og laboratorieundersøkelser, EKG, blodtrykk og hjertefrekvensregistreringer som bedømt av etterforskeren
- Villig til ikke å konsumere alkohol eller å røyke eller tygge tobakk på dager med vurderinger
- Forsøkspersonene må være villige til å unngå ubeskyttet sex eller donere sæd inntil 3 uker etter legemiddeladministrering
Ekskluderingskriterier:
- Anamnese med følsomhet/idiosynkrasi overfor AZD7325 eller kjemisk beslektede forbindelser eller hjelpestoffer som kan brukes i studien eller for andre medikamenter brukt tidligere
- Personen har tatt systemisk en hvilken som helst potent eller moderat CYP3A4- eller CYP2C9-hemmer, 1 måned før screening (aktuelt eller inhalert er tillatt), slik som: aprepitant, barbiturater, karbamazepin, klaritromycin, erytromycin, ciklosporin, diltiazem, efavireenz, flukonazolinhibitor, flukonazolinhibitor, HIV glukokortikoider, itrakonazol (oral/IV), ketokonazol, nefazodon, nevirapin, fenytoin, pioglitazon, primidon, rifabutin, rifampicin, telitromycin, johannesurt, verapamil
- Bruk av reseptbelagte legemidler innen to uker før første dosering, bortsett fra lokal medisinering uten systemisk eksponering
- Klinisk relevant historie eller tilstedeværelse av en medisinsk lidelse, som potensielt kan forstyrre denne studien
- Klinisk relevant unormalt laboratorium, EKG, HR eller BP ved screening som bedømt av etterforskeren
- Historie om eller nåværende misbruk av narkotika (inkludert reseptbelagte medisiner) eller alkohol eller løsemidler
- Røyking i overkant av 5 sigaretter per dag eller tilsvarende innen 28 dager før den første studiedagen
- Røyking eller tygging av tobakk eller inntak av alkohol 24 timer før og på vurderingsdagene
- Fag er familiemedlem eller i ansettelseslinjeledelsen av studiepersonell
- Forsøkspersonens partner planlegger graviditet innen 3 måneder etter siste dosering
- Deltakelse i en intervensjonsstudie for undersøkelsesmedisin (IMP) i løpet av siste måned eller mer enn fire i løpet av de foregående 12 månedene
- Unormal SICI-respons, kinematisk analyse av sirkeltegning, SDMT, VAS utenfor 95 % konfidensintervall av normal ved screeningbesøk
- Kontraindikasjoner for TMS
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Grunnvitenskap
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: 2 mg AZD7325
2 mg AZD7325 i oransje kapsel, størrelse 0, enkelt oral dose
|
En enkelt 2 mg oral dose av AZD7325
En enkelt 10 mg oral dose av AZD7325
En enkelt oral dose
|
|
Eksperimentell: 10 mg AZD7325
10 mg AZD7325 i oransje kapsel, størrelse 0, enkelt oral dose
|
En enkelt 2 mg oral dose av AZD7325
En enkelt 10 mg oral dose av AZD7325
En enkelt oral dose
|
|
Placebo komparator: Placebo
10 mg mikrokrystallinsk cellulose i oransje kapsel, størrelse 0, enkelt oral dose
|
En enkelt 2 mg oral dose av AZD7325
En enkelt 10 mg oral dose av AZD7325
En enkelt oral dose
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Endring i konvensjonelt mål for prosentvis kort intervall intrakortikal hemming (SICI) ved et interstimulusintervall (ISI) på 2,5 ms og kondisjoneringsstimulusintensitet på 70 prosent av hvilemotorterskel
Tidsramme: baseline 1, 2 og 8 timer etter studiemedisineringen.
|
baseline 1, 2 og 8 timer etter studiemedisineringen.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Endring i variablene for kinematisk analyse av sirkeltegning
Tidsramme: baseline 1, 2 og 8 timer etter studiemedisineringen
|
baseline 1, 2 og 8 timer etter studiemedisineringen
|
|
Endring i vurderingen på en 0-100 mm Visual Analogue Scale (VAS) av grad av sedasjon og poengsummen til Symbol Digit Modalities Test (SDMT)
Tidsramme: baseline 1, 2 og 8 timer etter studiemedisineringen
|
baseline 1, 2 og 8 timer etter studiemedisineringen
|
|
Sikkerhet og toleranse for en enkelt dose AZD7325 ved vurdering av uønskede hendelser, vitale tegn, fysisk undersøkelse, EKG og laboratorievariabler
Tidsramme: 4 ganger (før hver dose og 48-96 timer etter siste dose med studiemedisin). Bivirkninger også ved oppfølgingstelefon innen en uke etter siste dose med studiemedisin
|
4 ganger (før hver dose og 48-96 timer etter siste dose med studiemedisin). Bivirkninger også ved oppfølgingstelefon innen en uke etter siste dose med studiemedisin
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Endringen i området under kurven for rekruttering av skråningsrekruttering med kort intervall intrakortikal hemming (SICI) ved bruk av kondisjoneringsstimulusintensiteter på 50, 60, 70 og 80 prosent av hvilemotorterskel
Tidsramme: baseline 1, 2 og 8 timer etter studiemedisineringen
|
baseline 1, 2 og 8 timer etter studiemedisineringen
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Martin Koltzenburg, Prof, Institute of Neurology, University College London
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Andre studie-ID-numre
- 13/0231
- 2013-005472-17 (EudraCT-nummer)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .