GABA-modulaattorin AZD7325 vaikutukset aivokuoren kiihtyvyyteen
Vaiheen I yksittäinen, yksittäinen annos, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu 3-suuntainen cross-over biomarkkeritutkimus, jossa tutkitaan GABA-modulaattorin AZD7325 vaikutusta lyhytaikaiseen aivokuorensisäiseen estoon (SICI) terveillä vapaaehtoisilla
GABA (gamma-aminovoihappo) on tärkein inhiboiva yhdiste ihmisen aivoissa. Lääkkeitä, jotka tehostavat sen vaikutuksia sitoutumalla GABA-reseptoreihin (esim. bentsodiatsepiinit), käytetään erilaisten sairauksien, kuten epilepsian, unettomuuden, ahdistuneisuuden tai liikehäiriöiden, hoitoon. Näiden lääkkeiden käyttö on kuitenkin usein vaarantunut niiden sivuvaikutusten, kuten sedaation, kognitiivisten heikkenemisen ja riippuvuuden vuoksi.
Monet näistä sivuvaikutuksista on liitetty tietyntyyppiseen GABA-reseptoriin (GABA A alfa 1). Siksi pyritään kehittämään lääkkeitä, jotka eivät vaikuta tähän reseptoriin, mutta säilyttävät hyödylliset ominaisuudet vaikuttamalla muuntyyppisiin GABA-reseptoreihin. AZD7325 on lääke, joka vaikuttaa selektiivisesti GABA A alfa 2- ja A alfa 3 -reseptoreihin, mutta ei A alfa 1 -reseptoreihin. Sitä on testattu yli 700 ihmisellä, ja se on tähän mennessä osoittautunut yleisesti hyvin siedetyksi. Positroniemissiotomografia (PET) -tutkimus ihmisillä osoitti, että AZD7325 sitoutuu aivojen GABA A-reseptoreihin yhden annoksen jälkeen. Varhaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että sillä on vähemmän rauhoittavia ja kognitiivisia haittavaikutuksia kuin bentsodiatsepiini-loratsepaami.
Tässä tutkimuksessa tutkimme sen vaikutuksia lyhyen aikavälin intrakortikaaliseen estoon (SICI). SICI on neurofysiologinen merkkiaine motorisen aivokuoren inhiboivista prosesseista. Se saadaan ei-invasiivisesti käyttämällä transkraniaalista magneettistimulaatiota (TMS). TMS:ssä päänahan päälle kohdistetut magneettiset impulssit puolestaan indusoivat virran pienellä aivoalueella. Jos impulssit levitetään aivojen motorisille alueille, ne johtavat lihasnykitykseen, joka tallennetaan pintaelektrodeilla. SICI:tä tehostavat tietyt lääkkeet, kuten bentsodiatsepiinit, jotka vaikuttavat GABA A alfa 1, 2, 3 ja 5 -reseptorin alatyyppeihin, mutta eivät pelkästään alfa 1 -alatyyppeihin vaikuttava tsolpideemi. Koska GABA A alfa 5 -reseptorin alatyyppi on vähemmän yleinen aivokuoressa, on päätelty, että lääkkeen vaikutukset SICI:hen liittyvät GABA A alfa 2- ja alfa 3 -reseptoreihin.
Jos AZD7325 osoittautuu parantavan SICI:tä terveillä vapaaehtoisilla, tämä loisi perusteet tämän lääkkeen käytölle tiettyjen neurologisten häiriöiden hoitoon, joissa SICI:n on todettu olevan heikentynyt (esim. dystonia).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology and Neurosurgery, UCLH NHS Foundation Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 18-55-vuotiaat miespuoliset aikuiset (sisältää ääripäät)
- Ruumiinpaino, jonka painoindeksi (BMI) on 18-30 kg/m2 (sisältäen ääriarvot) kaavalla BMI = ruumiinpaino [kg] / ruumiin pituus [m]2
- Pystyy ja haluaa allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen ennen seulontaarviointia
- Hyvän fyysisen ja henkisen terveyden historia, joka on määritetty anamneesin keruun ja laboratoriotutkimusten, EKG:n, verenpaineen ja sykemittausten perusteella tutkijan arvioiden mukaan
- Valmis olemaan kuluttamatta alkoholia tai polttamasta tai pureskelemasta tupakkaa arviointipäivinä
- Koehenkilöiden on oltava valmiita välttämään suojaamatonta seksiä tai siittiöiden luovuttamista 3 viikkoa lääkkeen antamisen jälkeen
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi herkkyys/idiosynkrasia AZD7325:lle tai kemiallisesti samankaltaisille yhdisteille tai apuaineille, joita voidaan käyttää tutkimuksessa tai jollekin muulle aiemmin käytetylle lääkkeelle
- Potilas on ottanut systeemisesti mitä tahansa voimakasta tai kohtalaista CYP3A4- tai CYP2C9-estäjää 1 kuukausi ennen seulontaa (paikallinen tai inhaloitava on sallittu), kuten: aprepitantti, barbituraatit, karbamatsepiini, klaritromysiini, erytromysiini, syklosporiini, diltiatseemi, efavirentsi, flukonatsoli, HIV-proteaasin estäjät glukokortikoidit, itrakonatsoli (oraalinen/iv), ketokonatsoli, nefatsodoni, nevirapiini, fenytoiini, pioglitatsoni, primidoni, rifabutiini, rifampisiini, telitromysiini, mäkikuisma, verapamiili
- Minkä tahansa reseptilääkkeen käyttö kahden viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, paitsi paikallisesti ilman systeemistä altistusta
- Kliinisesti merkityksellinen historia tai jokin lääketieteellinen häiriö, joka saattaa häiritä tätä tutkimusta
- Kliinisesti merkityksellinen poikkeava laboratorio, EKG, syke tai verenpaine seulonnassa tutkijan arvioiden mukaan
- Huumeiden (mukaan lukien reseptilääkkeet) tai alkoholin tai liuottimien historia tai nykyinen väärinkäyttö
- Yli 5 savuketta päivässä tai vastaava tupakointi 28 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuspäivää
- tupakointi tai tupakan pureskelu tai alkoholin nauttiminen 24 tuntia ennen arviointia ja arviointipäivinä
- Aiheena on perheenjäsen tai opintohenkilöstön työsuhdejohdossa
- Tutkittavan kumppani suunnittelee raskautta 3 kuukauden sisällä viimeisestä annoksesta
- Osallistuminen tutkimuslääkkeen (IMP) interventiotutkimukseen viimeisen kuukauden aikana tai yli neljään edellisen 12 kuukauden aikana
- Epänormaali SICI-vaste, ympyrän piirtämisen kinemaattinen analyysi, SDMT, VAS normaalin 95 %:n luottamusvälin ulkopuolella seulontakäynnillä
- TMS:n vasta-aiheet
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: 2 mg AZD7325
2 mg AZD7325 oranssissa kapselissa, koko 0, kerta-annos suun kautta
|
Yksi 2 mg:n oraalinen annos AZD7325:tä
Yksi 10 mg:n oraalinen annos AZD7325:tä
Yksi oraalinen annos
|
|
Kokeellinen: 10 mg AZD7325
10 mg AZD7325 oranssissa kapselissa, koko 0, yksi annos suun kautta
|
Yksi 2 mg:n oraalinen annos AZD7325:tä
Yksi 10 mg:n oraalinen annos AZD7325:tä
Yksi oraalinen annos
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
10 mg mikrokiteistä selluloosaa oranssissa kapselissa, koko 0, kerta-annos suun kautta
|
Yksi 2 mg:n oraalinen annos AZD7325:tä
Yksi 10 mg:n oraalinen annos AZD7325:tä
Yksi oraalinen annos
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Muutos lyhyen aikavälin intrakortikaalisen eston (SICI) prosenttimäärässä 2,5 ms:n interstimulus-intervallilla (ISI) ja 70 prosentin lepomotorisen kynnyksen ehdollistavan ärsykkeen intensiteetillä
Aikaikkuna: lähtötasolla 1, 2 ja 8 tunnin kuluttua tutkimuslääkkeestä.
|
lähtötasolla 1, 2 ja 8 tunnin kuluttua tutkimuslääkkeestä.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Ympyräpiirron kinemaattisen analyysin muuttujien muutos
Aikaikkuna: lähtötasolla 1, 2 ja 8 tunnin kuluttua tutkimuslääkkeestä
|
lähtötasolla 1, 2 ja 8 tunnin kuluttua tutkimuslääkkeestä
|
|
Muutos sedaatioasteen luokituksessa 0–100 mm:n visuaalisella analogisella asteikolla (VAS) ja Symbol Digit Modalities Test (SDMT) -pistemäärässä
Aikaikkuna: lähtötasolla 1, 2 ja 8 tunnin kuluttua tutkimuslääkkeestä
|
lähtötasolla 1, 2 ja 8 tunnin kuluttua tutkimuslääkkeestä
|
|
Yhden AZD7325-annoksen turvallisuus ja siedettävyys arvioimalla haittatapahtumat, elintoiminnot, fyysinen tutkimus, EKG ja laboratoriomuuttujat
Aikaikkuna: 4 kertaa (ennen jokaista annosta ja 48-96 tuntia viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen). Haittatapahtumat myös seurantapuhelussa viikon sisällä viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
|
4 kertaa (ennen jokaista annosta ja 48-96 tuntia viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen). Haittatapahtumat myös seurantapuhelussa viikon sisällä viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Muutos käyrän alla olevassa pinta-alassa lyhyen aikavälin intrakortikaalisen eston (SICI) kaltevuuden rekrytointiin käyttämällä ehdollistavien ärsykkeiden intensiteettiä 50, 60, 70 ja 80 prosenttia lepomotorisesta kynnyksestä
Aikaikkuna: lähtötasolla 1, 2 ja 8 tunnin kuluttua tutkimuslääkkeestä
|
lähtötasolla 1, 2 ja 8 tunnin kuluttua tutkimuslääkkeestä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Martin Koltzenburg, Prof, Institute of Neurology, University College London
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muut tutkimustunnusnumerot
- 13/0231
- 2013-005472-17 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .