Effetti del modulatore GABA AZD7325 sull'eccitabilità corticale
Uno studio di Fase I a singolo sito, a dose singola, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a 3 vie, cross-over sui biomarcatori che indaga l'effetto del modulatore GABA AZD7325 sull'inibizione intracorticale a breve intervallo (SICI) in volontari sani
GABA (acido gamma-aminobutirrico) è il principale composto inibitorio nel cervello umano. I farmaci che potenziano i suoi effetti legandosi ai recettori GABA (ad esempio le benzodiazepine) sono usati per trattare varie malattie come l'epilessia, l'insonnia, l'ansia o i disturbi del movimento. Tuttavia, l'uso di questi farmaci è spesso compromesso a causa dei loro effetti collaterali, come sedazione, deterioramento cognitivo e dipendenza.
Molti di questi effetti collaterali sono stati collegati a un particolare tipo di recettore GABA (GABA A alfa 1). Pertanto, si sta cercando di sviluppare farmaci che non agiscano su questo recettore, ma mantengano le loro proprietà benefiche agendo su altri tipi di recettori GABA. AZD7325 è un farmaco che agisce selettivamente sui recettori GABA A alfa 2 e A alfa 3, ma non A alfa 1. È stato testato su più di 700 persone e finora si è dimostrato generalmente ben tollerato. Lo studio della tomografia a emissione di positroni (PET) nell'uomo ha dimostrato che l'AZD7325 si lega ai recettori GABA A nel cervello dopo una singola dose. I primi studi clinici hanno dimostrato che ha meno eventi avversi sedativi e cognitivi rispetto a una benzodiazepina lorazepam.
In questo studio, esamineremo i suoi effetti sull'inibizione intracorticale a breve intervallo (SICI). SICI è un marcatore neurofisiologico dei processi inibitori nella corteccia motoria. Si ottiene in modo non invasivo utilizzando la stimolazione magnetica transcranica (TMS). Nella TMS, impulsi magnetici applicati sul cuoio capelluto che a loro volta inducono una corrente in una piccola area del cervello. Se applicati sulle aree motorie del cervello, gli impulsi provocano contrazioni muscolari che vengono registrate con elettrodi di superficie. La SICI è potenziata da alcuni farmaci come le benzodiazepine che agiscono sui sottotipi di recettori GABA A alfa 1,2,3 e 5, ma non dallo zolpidem che agisce esclusivamente sul sottotipo alfa 1. Poiché il sottotipo di recettore GABA A alfa 5 è meno comune nella corteccia, si è concluso che gli effetti del farmaco sulla SICI sono correlati ai recettori GABA A alfa 2 e alfa 3.
Se AZD7325 dimostra di potenziare la SICI nei volontari sani, ciò creerebbe le basi per l'uso di questo farmaco per il trattamento di alcuni disturbi neurologici in cui la SICI è risultata compromessa (ad esempio, distonia).
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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London, Regno Unito, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology and Neurosurgery, UCLH NHS Foundation Trust
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Adulti di sesso maschile di età compresa tra 18 e 55 anni (gli estremi sono inclusi)
- Un peso corporeo risultante in un indice di massa corporea (BMI) di 18 - 30 kg/m2 (estremi inclusi) utilizzando la formula BMI = peso corporeo [in kg] / altezza corporea [in m]2
- In grado e disposto a firmare il modulo di consenso informato prima delle valutazioni di screening
- Storia di buona salute fisica e mentale determinata dall'anamnesi e dagli esami di laboratorio, ECG, registrazioni della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca secondo il giudizio dello sperimentatore
- Disponibilità a non consumare alcol o fumare o masticare tabacco nei giorni di valutazione
- I soggetti devono essere disposti a evitare rapporti sessuali non protetti o donare sperma fino a 3 settimane dopo la somministrazione del farmaco
Criteri di esclusione:
- Anamnesi di sensibilità/idiosincrasia all'AZD7325 o a composti o eccipienti chimicamente correlati che possono essere impiegati nello studio o a qualsiasi altro farmaco usato in passato
- Il soggetto ha assunto per via sistemica qualsiasi inibitore potente o moderato del CYP3A4 o del CYP2C9, 1 mese prima dello screening (sono consentiti topici o inalatori) come: aprepitant, barbiturici, carbamazepina, claritromicina, eritromicina, ciclosporina, diltiazem, efavirenz, fluconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, glucocorticoidi, itraconazolo (orale/IV), ketoconazolo, nefazodone, nevirapina, fenitoina, pioglitazone, primidone, rifabutina, rifampicina, telitromicina, erba di San Giovanni, verapamil
- Uso di qualsiasi farmaco prescritto entro due settimane prima della prima somministrazione, ad eccezione dei farmaci topici senza esposizione sistemica
- Anamnesi clinicamente rilevante o presenza di qualsiasi disturbo medico, potenzialmente interferente con questo studio
- Laboratorio anomalo clinicamente rilevante, ECG, FC o BP allo screening come giudicato dallo sperimentatore
- Storia o abuso attuale di droghe (inclusi farmaci su prescrizione) o alcool o solventi
- Fumare più di 5 sigarette al giorno o l'equivalente entro 28 giorni prima del primo giorno di studio
- Fumare o masticare tabacco o consumare alcolici 24 ore prima e nei giorni della valutazione
- Il soggetto è un familiare o nella gestione della linea di lavoro del personale dello studio
- Il partner del soggetto sta pianificando una gravidanza entro 3 mesi dall'ultima somministrazione
- Partecipazione a uno studio di intervento su un medicinale sperimentale (IMP) nell'ultimo mese o più di quattro nei 12 mesi precedenti
- Risposta SICI anormale, analisi cinematica del disegno del cerchio, SDMT, VAS al di fuori dell'intervallo di confidenza del 95% del normale alla visita di screening
- Controindicazioni per TMS
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: 2mg di AZD7325
2 mg di AZD7325 in capsula arancione, misura 0, singola dose orale
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Una singola dose orale di 2 mg di AZD7325
Una singola dose orale da 10 mg di AZD7325
Una singola dose orale
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Sperimentale: 10 mg di AZD7325
10 mg di AZD7325 in capsula arancione, misura 0, singola dose orale
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Una singola dose orale di 2 mg di AZD7325
Una singola dose orale da 10 mg di AZD7325
Una singola dose orale
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Comparatore placebo: Placebo
10 mg di cellulosa microcristallina in capsula arancione, misura 0, singola dose orale
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Una singola dose orale di 2 mg di AZD7325
Una singola dose orale da 10 mg di AZD7325
Una singola dose orale
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Variazione della misura convenzionale della percentuale di inibizione intracorticale a breve intervallo (SICI) a un intervallo interstimolo (ISI) di 2,5 ms e intensità dello stimolo condizionante pari al 70% della soglia motoria a riposo
Lasso di tempo: basale a 1, 2 e 8 ore dopo il farmaco in studio.
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basale a 1, 2 e 8 ore dopo il farmaco in studio.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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Modifica delle variabili dell'analisi cinematica del disegno del cerchio
Lasso di tempo: basale a 1, 2 e 8 ore dopo il farmaco in studio
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basale a 1, 2 e 8 ore dopo il farmaco in studio
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Modifica della valutazione su scala analogica visiva (VAS) 0-100 mm del grado di sedazione e del punteggio del test delle modalità delle cifre simboliche (SDMT)
Lasso di tempo: basale a 1, 2 e 8 ore dopo il farmaco in studio
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basale a 1, 2 e 8 ore dopo il farmaco in studio
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Sicurezza e tollerabilità di una singola dose di AZD7325 mediante valutazione di eventi avversi, segni vitali, esame fisico, ECG e variabili di laboratorio
Lasso di tempo: 4 volte (prima di ogni dose e 48-96 ore dopo l'ultima dose del farmaco in studio). Eventi avversi anche alla telefonata di follow-up entro una settimana dall'ultima dose del farmaco in studio
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4 volte (prima di ogni dose e 48-96 ore dopo l'ultima dose del farmaco in studio). Eventi avversi anche alla telefonata di follow-up entro una settimana dall'ultima dose del farmaco in studio
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Il cambiamento nell'area sotto la curva del reclutamento della pendenza dell'inibizione intracorticale a breve intervallo (SICI) utilizzando intensità dello stimolo di condizionamento del 50, 60, 70 e 80 percento della soglia motoria a riposo
Lasso di tempo: basale a 1, 2 e 8 ore dopo il farmaco in studio
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basale a 1, 2 e 8 ore dopo il farmaco in studio
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Martin Koltzenburg, Prof, Institute of Neurology, University College London
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Altri numeri di identificazione dello studio
- 13/0231
- 2013-005472-17 (Numero EudraCT)
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