Undersøgelse for at vurdere blodniveauerne og sikkerheden af ​​AZD9291 hos patienter med avancerede solide tumorer og normal leverfunktion eller let eller moderat nedsat leverfunktion

For at blive inkluderet i undersøgelsen som patient med nedsat leverfunktion skal følgende kriterium være opfyldt:

1. Patienter skal have stabilt kronisk nedsat leverfunktion i mindst 2 uger før dag 1, se afsnit 4.1.1. Patienter med levermetastaser og/eller HCC er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at levermetastaserne eller HCC ikke er den eneste årsag til ændringer i leverfunktionen, der opfylder kriterierne for let eller moderat nedsat leverfunktion som defineret af Child Pugh-kriterierne. Patienter skal have globalt nedsat leverfunktion for at deltage i undersøgelsen.

For at blive inkluderet i undersøgelsen som en patient med normal leverfunktion skal følgende kriterier være opfyldt:

1. Negativt resultat for serum hepatitis B overfladeantigen og hepatitis C antistof
2. Total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 x institutionel ULN, albumin- og protrombintid inden for normale grænser og må ikke have ascites (medmindre det er relateret til den undersøgte sygdom) eller encefalopati.
3. AST og ALAT mindre end eller lig med 2,5 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være mindre end eller lig med 5 x ULN.

Alle patienter skal opfylde følgende kriterier:

1. Mand eller kvinde, mindst 18 år.
2. Histologisk eller, hvor det er relevant, cytologisk bekræftelse af enhver malign solid tumor, der er refraktær eller resistent over for standardterapi, eller for hvilken der ikke findes nogen passende effektiv standardterapi. Tumorer, hvor inhibering af EGFR-vejen anses for relevant af investigator, er ikke påbudte, men tilskyndes.
3. ECOG-ydelsesstatus mindre end eller lig med 2.
4. Patienter skal have en forventet levetid på mere end eller lig med 12 uger, som estimeret på screeningstidspunktet.
5. Kvinderne skal bruge tilstrækkelige præventionsforanstaltninger og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder eller skal have bevis for ikke-fertil potentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screeningen: postmenopausal defineret i alderen mere end 50 år og amenorrhoe i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger; kvinder under 50 år vil blive overvejet at være postmenopausale, hvis de har været amenorrheiske i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-niveauer i postmenopausalt område for institutionen; dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
6. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention, dvs. kondomer, indtil 6 måneder efter sidste undersøgelsesmedicin er taget.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med en IP inden for de sidste 14 dage (eller en længere periode afhængigt af de definerede karakteristika for de anvendte midler).
2. Behandling inden for de foregående 3 måneder før dosering i denne undersøgelse med ethvert lægemiddel, der vides at have et veldefineret potentiale for fulminant hepatotoksicitet (f.eks. halothan og methotrexat).
3. Behandling med et af følgende: en EGFR TKI med 8 dage eller ca. 5x halveringstid, alt efter hvad der er længst, af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; Enhver cytotoksisk kemoterapi, forsøgsmidler eller andre kræftlægemidler inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) m/i 4 uger efter den første dosis; Strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 1 uge efter første dosis af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af patienter, der får stråling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt, som skal afsluttes inden for 4 uger af den første dosis af undersøgelsesbehandling; Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ude af stand til at stoppe med at bruge før de får den første dosis af undersøgelsesbehandling) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente hæmmere af CYP3A4 (mindst 1 uge før) og potente inducere af CYP3A4 (mindst 3 uger før) ( Bilag H). Alle patienter i del B og fortsat adgang skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendt potent inducerende/hæmmende virkning på CYP3A4 (bilag H).
4. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE Grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandling med undtagelse af alopeci og grad 2 tidligere platinterapi relateret neuropati.
5. Ethvert indtag af grapefrugt, grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner, Sevilla-appelsinmarmelade eller andre produkter, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner inden for 7 dage efter den første administration af IP indtil den endelige PK-prøvesamling på dag 22.
6. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, stabile og ikke kræver steroider i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling.
7. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
8. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier: ANCmindre end 1,5x10,9/L; blodpladetal mindre end 100x10,9/L; hæmoglobin mindre end 90 g/l; Kreatinin større end 1,5 x institutionel ULN samtidig med kreatininclearance mindre end 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gaults formel); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er større end 1,5 x institutionel ULN.
9. Et af følgende hjertekriterier: Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias korrektionsfaktor (QTcF) større end 470 msek. opnået fra 3 EKG'er; Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval større end 250 msek; Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT. interval.
10. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oral medicin, eller patienter med GI-lidelser eller signifikant GI-resektion, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​AZD9291.
11. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD.
12. Kvinder, der ammer.
13. Patienter med kendt overfølsomhed over for AZD9291 eller et eller flere af dets hjælpestoffer. Patienter med normal leverfunktion bør ikke have en anamnese eller tilstedeværelse af leversygdom, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af AZD9291.

Patienter med mild eller moderat leverfunktion bør ikke komme ind, hvis følgende er opfyldt:

1. Patienter med hepatisk encefalopati inden for de sidste 4 uger før dag 1.
2. Fluktuerende eller hurtigt forværrede leverfunktion som indikeret ved meget varierende eller forværring af kliniske og/eller laboratoriemæssige tegn på nedsat leverfunktion inden for screeningsperioden.
3. Tilstedeværelse af akut leversygdom forårsaget af lægemiddeltoksicitet eller af en infektion.
4. Alvorlig portal hypertension eller kirurgiske portosystemiske shunts.
5. Biliær obstruktion eller andre årsager til leverinsufficiens, der ikke er relateret til parenkymal lidelse og/eller leversygdom.
6. Øsophageal variceal blødning inden for de seneste 2 måneder.
7. Antikoagulantbehandling med warfarin eller relateret coumadin.BEMÆRK: Foretrukken format inkluderer lister over inklusions- og eksklusionskriterier