Badanie mające na celu ocenę stężenia AZD9291 we krwi i bezpieczeństwa stosowania AZD9291 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i prawidłową czynnością wątroby lub łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Aby włączyć do badania pacjenta z zaburzeniami czynności wątroby, musi być spełnione następujące kryterium:

1. Pacjenci muszą mieć stabilną przewlekłą niewydolność wątroby przez co najmniej 2 tygodnie przed 1. dniem, patrz punkt 4.1.1. Pacjenci z przerzutami do wątroby i/lub HCC kwalifikują się do badania, pod warunkiem że przerzuty do wątroby lub HCC nie są jedyną przyczyną jakichkolwiek zmian w czynności wątroby spełniających kryteria łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby, zgodnie z kryteriami Child-Pugh. Aby wziąć udział w badaniu, pacjenci muszą mieć ogólne zaburzenia czynności wątroby.

Aby włączyć do badania pacjenta z prawidłową czynnością wątroby, muszą być spełnione następujące kryteria:

1. Ujemny wynik na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy i przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
2. Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5 x GGN w danej placówce, czas albuminowy i czas protrombinowy mieszczą się w granicach normy i nie może występować wodobrzusze (chyba że jest to związane z badaną chorobą) ani encefalopatia.
3. AspAT i AlAT mniejsze lub równe 2,5 x ULN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być mniejsze lub równe 5 x ULN.

Wszyscy pacjenci muszą spełniać następujące kryteria:

1. Mężczyzna lub kobieta, w wieku co najmniej 18 lat.
2. Histologiczne lub, w stosownych przypadkach, cytologiczne potwierdzenie jakiegokolwiek złośliwego guza litego opornego lub opornego na standardowe leczenie lub dla którego nie istnieje odpowiednia skuteczna standardowa terapia. Nowotwory, w przypadku których badacz uzna za istotne hamowanie szlaku EGFR, nie są wymagane, ale są zalecane.
3. Stan sprawności ECOG mniejszy lub równy 2.
4. Oczekiwana długość życia pacjentów musi być większa lub równa 12 tygodni, jak oszacowano w czasie badania przesiewowego.
5. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania lub muszą mieć dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badań przesiewowych: okres pomenopauzalny zdefiniowany w wieku powyżej 50 lat i braku miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych; kobiety w wieku poniżej 50 lat zostałyby uznane za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziom LH i FSH mieścił się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji; udokumentowanie nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów
6. Pacjenci płci męskiej powinni być chętni do stosowania barierowej metody antykoncepcji, tj. prezerwatyw, przez okres 6 miesięcy od przyjęcia ostatniego badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z IP w ciągu ostatnich 14 dni (lub dłuższy okres w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków).
2. Leczenie w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed podaniem dawki w tym badaniu jakimkolwiek lekiem, o którym wiadomo, że ma dobrze określony potencjał piorunującej hepatotoksyczności (np. halotan i metotreksat).
3. Leczenie dowolnym z poniższych: TKI EGFR w ciągu 8 dni lub około 5-krotnie dłuższym okresem półtrwania pierwszej dawki badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy; Jakakolwiek chemioterapia cytotoksyczna, środki badane lub inne leki przeciwnowotworowe w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku; Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki; Radioterapia z ograniczonym polem promieniowania w celu leczenia paliatywnego w ciągu 1 tygodnia od podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących promieniowanie do ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem promieniowania, które należy zakończyć w ciągu 4 tygodni pierwszej dawki badanego leku; Pacjenci obecnie otrzymujący (lub niezdolni do zaprzestania stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4 (co najmniej 1 tydzień wcześniej) i silnymi induktorami CYP3A4 (co najmniej 3 tygodnie wcześniej) ( Dodatek H). Wszyscy pacjenci w części B i ciągłym dostępie muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i/lub spożywania pokarmów o znanym silnym działaniu indukującym/hamującym CYP3A4 (Załącznik H).
4. Wszelkie nierozwiązane toksyczności związane z wcześniejszą terapią, większe niż stopnia 1. wg CTCAE w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2. związanej z wcześniejszą terapią platyną.
5. Jakiekolwiek spożycie grejpfruta, soku grejpfrutowego, pomarańczy sewilskiej, marmolady pomarańczowej sewilskiej lub innych produktów zawierających grejpfruta lub pomarańcze sewilskie w ciągu 7 dni od pierwszego podania w okresie dochodzenia do ostatecznego pobrania próbki PK w dniu 22.
6. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, stabilne i nie wymagają sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
7. Jakiekolwiek objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i czynnych skaz krwotocznych, które w opinii Badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu lub które zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, lub czynna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby C i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
8. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którąkolwiek z następujących wartości laboratoryjnych: ANC poniżej 1,5x10,9/l; liczba płytek krwi mniejsza niż 100x10,9/l; hemoglobina poniżej 90 g/L; kreatynina większa niż 1,5 x GGN w placówce jednocześnie z klirensem kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny jest większe niż 1,5 x ULN w placówce.
9. Dowolne z następujących kryteriów kardiologicznych: Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca przy użyciu współczynnika korekcji Fridericia (QTcF) większy niż 470 ms, uzyskany z 3 EKG; Jakiekolwiek klinicznie istotne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, odstęp PR większy niż 250 ms; Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. interwał.
10. Pacjenci niezdolni do połykania leków doustnych lub pacjenci z zaburzeniami przewodu pokarmowego lub znaczna resekcja przewodu pokarmowego, która może zakłócać wchłanianie AZD9291.
11. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc (ILD), polekowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej ILD.
12. Kobiety karmiące piersią.
13. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na AZD9291 lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z prawidłową czynnością wątroby nie powinni mieć w wywiadzie ani obecności chorób wątroby, o których wiadomo, że wpływają na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie AZD9291.

Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną czynnością wątroby nie powinni wchodzić, jeśli spełnione są następujące warunki:

1. Pacjenci z encefalopatią wątrobową w ciągu ostatnich 4 tygodni przed Dniem 1.
2. Zmienna lub szybko pogarszająca się czynność wątroby, na co wskazują bardzo zróżnicowane lub nasilenie klinicznych i (lub) laboratoryjnych objawów niewydolności wątroby w okresie przesiewowym.
3. Obecność ostrej choroby wątroby spowodowanej toksycznością leku lub infekcją.
4. Ciężkie nadciśnienie wrotne lub chirurgiczne przetoki wrotno-systemowe.
5. Niedrożność dróg żółciowych lub inne przyczyny zaburzeń czynności wątroby niezwiązane z zaburzeniami miąższu i (lub) chorobą wątroby.
6. Krwawienie z żylaków przełyku w ciągu ostatnich 2 miesięcy.
7. Terapia przeciwzakrzepowa warfaryną lub pokrewną kumadyną. UWAGA: Preferowany format obejmuje listy kryteriów włączenia i wyłączenia