Studie k posouzení hladin a bezpečnosti AZD9291 v krvi u pacientů s pokročilými solidními nádory a normální funkcí jater nebo mírným či středně závažným poškozením jater

Pro zařazení do studie jako pacient s poruchou funkce jater musí být splněno následující kritérium:

1. Pacienti musí mít stabilní chronické poškození jater po dobu alespoň 2 týdnů před 1. dnem, viz bod 4.1.1. Pacienti s jaterními metastázami a/nebo HCC jsou způsobilí pro studii, za předpokladu, že jaterní metastázy nebo HCC nejsou jediným důvodem pro jakékoli změny jaterní funkce splňující kritéria pro mírné nebo středně těžké poškození jater, jak je definováno podle Child-Pughových kritérií. Pacienti musí mít globálně narušenou funkci jater, aby se mohli zúčastnit studie.

Pro zařazení do studie jako pacient s normální funkcí jater musí být splněna následující kritéria:

1. Negativní výsledek pro povrchový antigen hepatitidy B v séru a protilátku proti hepatitidě C
2. Celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5 x ústavní ULN, albuminový a protrombinový čas v normálních mezích a nesmí mít ascites (pokud se nevztahuje ke studovanému onemocnění) nebo encefalopatii.
3. AST a ALT menší nebo rovna 2,5 násobku ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být menší nebo rovna 5 násobku ULN.

Všichni pacienti musí splňovat následující kritéria:

1. Muž nebo žena ve věku minimálně 18 let.
2. Histologické nebo, kde je to vhodné, cytologické potvrzení jakéhokoli maligního solidního nádoru refrakterního nebo rezistentního na standardní terapii nebo pro který neexistuje žádná vhodná účinná standardní terapie. Nádory, u kterých zkoušející považuje inhibici dráhy EGFR za relevantní, nejsou povinné, ale jsou podporovány.
3. Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2.
4. Pacienti musí mít očekávanou délku života větší nebo rovnou 12 týdnům, jak se odhaduje v době screeningu.
5. Ženy by měly používat adekvátní antikoncepční opatření a musí mít před zahájením podávání negativní těhotenský test, pokud jsou ve fertilním věku, nebo musí mít důkaz, že nemohou otěhotnět splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu: postmenopauzální definované ve věku nad 50 let a s amenoreou po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních terapií; ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro zařízení; dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací
6. Pacienti mužského pohlaví by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci, tj. kondomy, do 6 měsíců po užití posledního studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Účast v jiné klinické studii s IP během posledních 14 dnů (nebo delší období v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek).
2. Léčba v předchozích 3 měsících před podáním dávky v této studii jakýmkoli lékem, o kterém je známo, že má dobře definovaný potenciál pro fulminantní hepatotoxicitu (např. halothan a methotrexát).
3. Léčba kterýmkoli z následujících: EGFR TKI w/za 8 dní nebo přibližně 5x poločas první dávky hodnocené léčby, podle toho, co je delší; Jakákoli cytotoxická chemoterapie, zkoumaná činidla nebo jiná protirakovinná léčiva za 14 dní po první dávce studijní léčby; Velký chirurgický zákrok (kromě zavedení cévního přístupu) za 4 týdny po první dávce; Radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 1 týdne od první dávky studijní léčby, s výjimkou pacientů, kteří dostávají záření na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření, které musí být dokončeno do 4 týdnů první dávky studijní léčby; Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat před podáním první dávky studijní léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4 (nejméně 1 týden předtím) a silnými induktory CYP3A4 (nejméně 3 týdny předtím) ( Příloha H). Všichni pacienti v části B a pokračující přístup se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požití potravin se známým silným induktorem/inhibičním účinkem na CYP3A4 (příloha H).
4. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupeň 1 v době zahájení studijní léčby s výjimkou alopecie a neuropatie 2. stupně před terapií platinou.
5. Jakýkoli příjem grapefruitu, grapefruitové šťávy, sevillských pomerančů, marmelády sevillských pomerančů nebo jiných produktů obsahujících grapefruit nebo sevillské pomeranče během 7 dnů od prvního podání IP až do konečného odběru PK vzorku 22. dne.
6. Komprese míchy nebo metastázy v mozku, pokud nejsou asymptomatické, stabilní a nevyžadující steroidy alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby.
7. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a virus lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný.
8. Neadekvátní rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak je prokázáno některou z následujících laboratorních hodnot: ANC menší než 1,5x10,9/l; počet krevních destiček nižší než 100x10,9/l; hemoglobin nižší než 90 g/l; Kreatinin vyšší než 1,5 x institucionální ULN současně s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze v případě, že je kreatinin vyšší než 1,5 x institucionální ULN.
9. Jakékoli z následujících srdečních kritérií: Průměrný klidový korigovaný QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina korekčního faktoru (QTcF) vyšší než 470 ms, získaný ze 3 EKG; Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval větší než 250 msec; Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval.
10. Pacienti neschopní polykat perorální léky nebo pacienti s poruchami GI nebo významnou resekcí GI pravděpodobně interferují s absorpcí AZD9291.
11. Intersticiální plicní onemocnění (ILD) v anamnéze, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD.
12. Ženy, které kojí.
13. Pacienti se známou přecitlivělostí na AZD9291 nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Pacienti s normální funkcí jater by neměli mít v anamnéze ani přítomnost jaterního onemocnění, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním AZD9291.

Pacienti s mírnou nebo středně těžkou funkcí jater by neměli vstoupit, pokud jsou splněny následující podmínky:

1. Pacienti s jaterní encefalopatií během posledních 4 týdnů před 1. dnem.
2. Kolísající nebo rychle se zhoršující jaterní funkce, jak je indikováno velmi rozdílnými nebo zhoršujícími se klinickými a/nebo laboratorními známkami jaterního poškození během období screeningu.
3. Přítomnost akutního onemocnění jater způsobené toxicitou léku nebo infekcí.
4. Těžká portální hypertenze nebo chirurgické portosystémové zkraty.
5. Biliární obstrukce nebo jiné příčiny poškození jater, které nesouvisí s poruchou parenchymu a/nebo onemocněním jater.
6. Krvácení z jícnových varixů během posledních 2 měsíců.
7. Antikoagulační léčba warfarinem nebo příbuzným kumadinem. POZNÁMKA: Preferovaný formát zahrnuje seznamy kritérií pro zařazení a vyloučení