Studio per valutare i livelli ematici e la sicurezza di AZD9291 in pazienti con tumori solidi avanzati e funzionalità epatica normale o compromissione epatica lieve o moderata

Per l'inclusione nello studio come paziente con insufficienza epatica, deve essere soddisfatto il seguente criterio:

1. I pazienti devono avere una compromissione epatica cronica stabile per almeno 2 settimane prima del giorno 1, vedere paragrafo 4.1.1. I pazienti con metastasi epatiche e/o HCC sono eleggibili per lo studio, a condizione che le metastasi epatiche o l'HCC non siano l'unica ragione per eventuali cambiamenti nella funzionalità epatica che soddisfano i criteri per compromissione epatica lieve o moderata come definito dai criteri di Child Pugh. I pazienti devono avere una funzionalità epatica globalmente compromessa per partecipare allo studio.

Per l'inclusione nello studio come paziente con funzionalità epatica normale, devono essere soddisfatti i seguenti criteri:

1. Risultato negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B sierico e per l'anticorpo dell'epatite C
2. Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 x ULN istituzionale, albumina e tempo di protrombina entro limiti normali e non deve presentare ascite (a meno che non sia correlata alla malattia in studio) o encefalopatia.
3. AST e ALT inferiori o uguali a 2,5 x ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere inferiore o uguale a 5 x ULN.

Tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

1. Maschio o femmina, di età non inferiore a 18 anni.
2. Conferma istologica o, se del caso, citologica di qualsiasi tumore solido maligno refrattario o resistente alla terapia standard o per il quale non esiste una terapia standard efficace adeguata. I tumori in cui l'inibizione del percorso EGFR è considerata rilevante dallo sperimentatore non sono obbligatori ma sono incoraggiati.
3. Performance status ECOG minore o uguale a2.
4. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita maggiore o uguale a 12 settimane, come stimato al momento dello screening.
5. Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening: post-menopausa definita con età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni; le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo postmenopausale per l'istituzione; documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
6. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera, ovvero preservativi, fino a 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultimo farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un IP negli ultimi 14 giorni (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati).
2. Trattamento nei 3 mesi precedenti prima della somministrazione in questo studio con qualsiasi farmaco noto per avere un potenziale ben definito di epatotossicità fulminante (p. es., alotano e metotrexato).
3. Trattamento con uno dei seguenti: un TKI dell'EGFR con 8 giorni o circa 5 volte l'emivita, a seconda di quale sia la più lunga, della prima dose del trattamento in studio; Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o altri farmaci antitumorali entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio; Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose; Radioterapia con un campo di radiazioni limitato per la palliazione entro 1 settimana dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni che deve essere completato entro 4 settimane della prima dose del trattamento in studio; Pazienti attualmente in trattamento (o impossibilitati a interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori del CYP3A4 (almeno 1 settimana prima) e potenti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima) ( Appendice H). Tutti i pazienti nella Parte B e l'accesso continuato devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti potenti induttori/effetti inibitori sul CYP3A4 (Appendice H).
4. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia superiore al Grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia correlata alla precedente terapia con platino di Grado 2.
5. Qualsiasi assunzione di pompelmo, succo di pompelmo, arance di Siviglia, marmellata di arance di Siviglia o altri prodotti contenenti pompelmo o arance di Siviglia entro 7 giorni dalla prima somministrazione dell'IP fino alla raccolta finale del campione farmacocinetico il giorno 22.
6. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
7. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
8. Riserva di midollo osseo o funzione d'organo inadeguata, come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio: ANC inferiore a 1,5 x 10,9/L; conta piastrinica inferiore a 100x10,9/L; emoglobina inferiore a 90 g/L; Creatinina superiore a 1,5 volte l'ULN istituzionale in concomitanza con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min (misurata o calcolata con la formula di Cockcroft-Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è maggiore di 1,5 volte l'ULN istituzionale.
9. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci: Intervallo QT medio corretto a riposo corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il fattore di correzione di Fridericia (QTcF) superiore a 470 msec ottenuto da 3 ECG; Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR superiore a 250 msec; Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QT o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT intervallo.
10. Pazienti incapaci di deglutire farmaci per via orale o pazienti con disturbi gastrointestinali o resezione gastrointestinale significativa che potrebbero interferire con l'assorbimento di AZD9291.
11. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
12. Donne che allattano.
13. Pazienti con nota ipersensibilità ad AZD9291 o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti. I pazienti con funzione epatica normale non devono avere una storia o la presenza di malattia epatica nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di AZD9291.

I pazienti con funzionalità epatica lieve o moderata non devono entrare se sono soddisfatte le seguenti condizioni:

1. Pazienti con encefalopatia epatica nelle ultime 4 settimane prima del Giorno 1.
2. Funzionalità epatica fluttuante o in rapido deterioramento come indicato da un'ampia variazione o dal peggioramento dei segni clinici e/o di laboratorio di compromissione epatica durante il periodo di screening.
3. Presenza di malattia epatica acuta causata dalla tossicità del farmaco o da un'infezione.
4. Ipertensione portale grave o shunt porto-sistemici chirurgici.
5. Ostruzione biliare o altre cause di insufficienza epatica non correlate a disturbi parenchimali e/o malattie del fegato.
6. Sanguinamento da varici esofagee negli ultimi 2 mesi.
7. Terapia anticoagulante con warfarin o cumadina correlata. NOTA: il formato preferito include elenchi di criteri di inclusione ed esclusione