Studie om de bloedspiegels en veiligheid van AZD9291 te beoordelen bij patiënten met vergevorderde solide tumoren en normale leverfunctie of milde of matige leverfunctiestoornis

Om als patiënt met een leverfunctiestoornis in het onderzoek te worden opgenomen, moet aan het volgende criterium worden voldaan:

1. Patiënten moeten een stabiele chronische leverfunctiestoornis hebben gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan dag 1, zie rubriek 4.1.1. Patiënten met levermetastasen en/of HCC komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat de levermetastasen of HCC niet de enige reden zijn voor veranderingen in de leverfunctie die voldoen aan de criteria voor milde of matige leverfunctiestoornis zoals gedefinieerd door de Child-Pugh-criteria. Patiënten moeten een wereldwijd verminderde leverfunctie hebben om aan het onderzoek deel te nemen.

Om als patiënt met een normale leverfunctie in het onderzoek te worden opgenomen, moet aan de volgende criteria worden voldaan:

1. Negatief resultaat voor serumhepatitis B-oppervlakteantigeen en hepatitis C-antilichaam
2. Totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x institutionele ULN, albumine- en protrombinetijd binnen normale limieten en mag geen ascites hebben (tenzij gerelateerd aan de ziekte die wordt bestudeerd) of encefalopathie.
3. ASAT en ALAT kleiner dan of gelijk aan 2,5 x ULN van de instelling, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het kleiner dan of gelijk aan 5 x ULN moet zijn.

Alle patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen:

1. Man of vrouw, minimaal 18 jaar oud.
2. Histologische of, indien van toepassing, cytologische bevestiging van elke kwaadaardige solide tumor die refractair of resistent is tegen standaardtherapie of waarvoor geen geschikte effectieve standaardtherapie bestaat. Tumoren waarbij remming van de EGFR-route door de onderzoeker als relevant wordt beschouwd, zijn niet verplicht maar worden aangemoedigd.
3. ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan2.
4. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van meer dan of gelijk aan 12 weken, zoals geschat op het moment van screening.
5. Vrouwen dienen adequate anticonceptiemaatregelen te nemen en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of moeten bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door te voldoen aan een van de volgende criteria bij de screening: gedefinieerd na de menopauze als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen; vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling; documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders
6. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken, dwz condooms, tot 6 maanden nadat het laatste onderzoeksgeneesmiddel is ingenomen.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een andere klinische studie met een IP gedurende de laatste 14 dagen (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen).
2. Behandeling in de voorgaande 3 maanden voorafgaand aan de dosering in deze studie met een geneesmiddel waarvan bekend is dat het een goed gedefinieerd potentieel heeft voor fulminante hepatotoxiciteit (bijv. halothaan en methotrexaat).
3. Behandeling met een van de volgende: een EGFR TKI binnen 8 dagen of ongeveer 5x de halfwaardetijd, afhankelijk van wat de langste is, van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; Alle cytotoxische chemotherapie, onderzoeksgeneesmiddelen of andere geneesmiddelen tegen kanker binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis; Radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 1 week na de eerste dosis studiebehandeling, met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld die binnen 4 weken moet worden voltooid van de eerste dosis studiebehandeling; Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen voordat ze de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen) waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-remmers zijn (minstens 1 week ervoor) en krachtige inductoren van CYP3A4 (minstens 3 weken ervoor) ( Bijlage H). Alle patiënten in deel B en voortgezette toegang moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedsel waarvan bekend is dat ze krachtige inductoren/remmende effecten op CYP3A4 hebben (bijlage H).
4. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en Graad 2 eerdere aan platinatherapie gerelateerde neuropathie.
5. Elke inname van pompelmoes, pompelmoessap, Sevilla-sinaasappels, Sevilla-sinaasappelmarmelade of andere producten die grapefruit of Sevilla-sinaasappelen bevatten binnen 7 dagen na de eerste toediening van de IP tot de definitieve afname van het PK-monster op dag 22.
6. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
7. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
8. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden: ANCminder dan 1,5 x 10,9/L; aantal bloedplaatjes minder dan 100x10,9/L; hemoglobine minder dan 90 g/L; Creatinine groter dan 1,5 x institutionele ULN gelijktijdig met creatinineklaring minder dan 50 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-formule); bevestiging van de creatinineklaring is alleen vereist wanneer de creatinine hoger is dan 1,5 x de institutionele ULN.
9. Een van de volgende cardiale criteria: Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's correctiefactor (QTcF) groter dan 470 msec verkregen uit 3 ECG's; Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval groter dan 250 msec; Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze de QT verlengt interval.
10. Patiënten die orale medicatie niet kunnen slikken of patiënten met gastro-intestinale aandoeningen of significante gastro-intestinale resectie die waarschijnlijk de absorptie van AZD9291 verstoren.
11. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.
12. Vrouwen die borstvoeding geven.
13. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor AZD9291 of een van de hulpstoffen. Patiënten met een normale leverfunctie mogen geen voorgeschiedenis of aanwezigheid van een leveraandoening hebben waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van AZD9291 verstoort.

Patiënten met een lichte of matige leverfunctie mogen niet binnenkomen als aan het volgende is voldaan:

1. Patiënten met hepatische encefalopathie in de laatste 4 weken voorafgaand aan dag 1.
2. Fluctuerende of snel verslechterende leverfunctie zoals aangegeven door sterk wisselende of verergerende klinische en/of laboratoriumsymptomen van leverfunctiestoornis binnen de screeningperiode.
3. Aanwezigheid van acute leverziekte veroorzaakt door geneesmiddeltoxiciteit of door een infectie.
4. Ernstige portale hypertensie of chirurgische porto-systemische shunts.
5. Biliaire obstructie of andere oorzaken van leverinsufficiëntie die geen verband houden met parenchymaandoening en/of leverziekte.
6. Slokdarmvaricesbloeding in de afgelopen 2 maanden.
7. Antistollingstherapie met warfarine of verwante coumadine.OPMERKING: Voorkeursformaat bevat lijsten met in- en uitsluitingscriteria