Studie for å vurdere blodnivåene og sikkerheten til AZD9291 hos pasienter med avanserte solide svulster og normal leverfunksjon eller mild eller moderat nedsatt leverfunksjon

For å bli inkludert i studien som pasient med nedsatt leverfunksjon, må følgende kriterium være oppfylt:

1. Pasienter må ha stabil kronisk nedsatt leverfunksjon i minst 2 uker før dag 1, se pkt. 4.1.1. Pasienter med levermetastaser og/eller HCC er kvalifisert for studien, forutsatt at levermetastaser eller HCC ikke er den eneste årsaken til at noen endringer i leverfunksjonen tilfredsstiller kriteriene for mild eller moderat nedsatt leverfunksjon som definert av Child Pugh-kriteriene. Pasienter må ha globalt nedsatt leverfunksjon for å delta i studien.

For å bli inkludert i studien som en pasient med normal leverfunksjon, må følgende kriterier være oppfylt:

1. Negativt resultat for hepatitt B-overflateantigen i serum og hepatitt C-antistoff
2. Totalt bilirubin mindre enn eller lik 1,5 x institusjonell ULN, albumin- og protrombintid innenfor normale grenser og må ikke ha ascites (med mindre det er relatert til sykdom som studeres) eller encefalopati.
3. AST og ALAT mindre enn eller lik 2,5 x institusjonell ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være mindre enn eller lik 5 x ULN.

Alle pasienter må oppfylle følgende kriterier:

1. Mann eller kvinne, minst 18 år.
2. Histologisk eller, der det er aktuelt, cytologisk bekreftelse av enhver ondartet solid tumor som er refraktær eller resistent mot standardterapi eller som det ikke finnes noen egnet effektiv standardterapi for. Tumorer der hemming av EGFR-banen anses som relevant av etterforskeren er ikke pålagt, men oppmuntres.
3. ECOG-ytelsesstatus mindre enn eller lik 2.
4. Pasienter må ha en forventet levealder som er større enn eller lik 12 uker, anslått på tidspunktet for screening.
5. Kvinner bør bruke adekvate prevensjonstiltak og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering hvis de er fertile eller må ha bevis for ikke-fertil potensiale ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening: postmenopausal definert i alderen mer enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger; kvinner under 50 år vil vurdere postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for institusjonen; dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
6. Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon, dvs. kondom, inntil 6 måneder etter siste studiemedisin ble tatt.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie med IP i løpet av de siste 14 dagene (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes).
2. Behandling i de foregående 3 månedene før dosering i denne studien med ethvert medikament som er kjent for å ha et veldefinert potensiale for fulminant levertoksisitet (f.eks. halotan og metotreksat).
3. Behandling med ett av følgende: en EGFR TKI med 8 dager eller ca. 5x halveringstid, avhengig av hva som er lengst, av den første dosen av studiebehandlingen; Eventuell cytotoksisk kjemoterapi, undersøkelsesmidler eller andre kreftmedisiner innen 14 dager etter den første dosen av studiebehandlingen; Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter første dose; Strålebehandling med et begrenset strålefelt for palliasjon innen 1 uke etter første dose studiebehandling, med unntak av pasienter som får stråling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt som må fullføres innen 4 uker av den første dosen av studiebehandlingen; Pasienter som for øyeblikket får (eller ikke kan slutte å bruke før de får den første dosen av studiebehandlingen) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være potente hemmere av CYP3A4 (minst 1 uke før) og potente induktorer av CYP3A4 (minst 3 uker før) ( Vedlegg H). Alle pasienter i del B og fortsatt tilgang må prøve å unngå samtidig bruk av medisiner, urtetilskudd og/eller inntak av matvarer med kjent potent induser/hemmende effekt på CYP3A4 (vedlegg H).
4. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE grad 1 ved start av studiebehandlingen med unntak av alopeci og grad 2 tidligere platinaterapirelatert nevropati.
5. Ethvert inntak av grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla-appelsiner, Sevilla-appelsinmarmelade eller andre produkter som inneholder grapefrukt eller Sevilla-appelsiner innen 7 dager etter den første administrasjonen av IP til den endelige PK-prøvesamlingen på dag 22.
6. Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, stabile og ikke krever steroider i minst 4 uker før start av studiebehandling.
7. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i studien eller som ville sette overholdelse av protokollen i fare, eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
8. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier: ANC mindre enn 1,5 x 10,9/L; blodplateantall mindre enn 100x10,9/L; hemoglobin mindre enn 90 g/l; Kreatinin større enn 1,5 x institusjonell ULN samtidig med kreatininclearance mindre enn 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-formel); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er større enn 1,5 x institusjonell ULN.
9. Ethvert av følgende hjertekriterier: Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias korreksjonsfaktor (QTcF) større enn 470 msek oppnådd fra 3 EKG; Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall større enn 250 msek; Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT. intervall.
10. Pasienter som ikke kan svelge oral medisin eller pasienter med GI-forstyrrelser eller betydelig GI-reseksjon som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av AZD9291.
11. Tidligere sykehistorie med interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv ILD.
12. Kvinner som ammer.
13. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor AZD9291 eller noen av dets hjelpestoffer. Pasienter med normal leverfunksjon bør ikke ha en historie eller tilstedeværelse av leversykdom som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av AZD9291.

Pasienter med mild eller moderat leverfunksjon bør ikke gå inn hvis følgende er oppfylt:

1. Pasienter med hepatisk encefalopati i løpet av de siste 4 ukene før dag 1.
2. Varierende eller raskt forverret leverfunksjon som indikert av vidt varierende eller forverring av kliniske og/eller laboratoriemessige tegn på nedsatt leverfunksjon i løpet av screeningsperioden.
3. Tilstedeværelse av akutt leversykdom forårsaket av legemiddeltoksisitet eller infeksjon.
4. Alvorlig portalhypertensjon eller kirurgiske portosystemiske shunts.
5. Biliær obstruksjon eller andre årsaker til nedsatt leverfunksjon som ikke er relatert til parenkymal lidelse og/eller leversykdom.
6. Øsophageal variceal blødning i løpet av de siste 2 månedene.
7. Antikoagulantbehandling med warfarin eller relatert kumadin. MERK: Foretrukket format inkluderer lister over inklusjons- og eksklusjonskriterier