Исследование по оценке уровня в крови и безопасности AZD9291 у пациентов с запущенными солидными опухолями и нормальной функцией печени или легким или умеренным поражением печени

Для включения в исследование в качестве пациента с печеночной недостаточностью необходимо соблюдение следующего критерия:

1. Пациенты должны иметь стабильную хроническую печеночную недостаточность в течение как минимум 2 недель до 1-го дня, см. Раздел 4.1.1. Пациенты с метастазами в печень и/или ГЦК имеют право на участие в исследовании при условии, что метастазы в печень или ГЦК не являются единственной причиной каких-либо изменений в функции печени, удовлетворяющих критериям легкой или умеренной печеночной недостаточности, как определено критериями Чайлд-Пью. Для участия в исследовании пациенты должны иметь глобальное нарушение функции печени.

Для включения в исследование в качестве пациента с нормальной функцией печени необходимо соблюдение следующих критериев:

1. Отрицательный результат на сывороточный поверхностный антиген гепатита В и антитела к гепатиту С
2. Общий билирубин меньше или равен 1,5-кратной ВГН учреждения, альбумин и протромбиновое время в пределах нормы и не должны иметь асцита (если он не связан с исследуемым заболеванием) или энцефалопатии.
3. АСТ и АЛТ меньше или равны 2,5 х ВГН учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае они должны быть меньше или равны 5 х ВГН.

Все пациенты должны соответствовать следующим критериям:

1. Мужчина или женщина, возраст не менее 18 лет.
2. Гистологическое или, при необходимости, цитологическое подтверждение любой злокачественной солидной опухоли, рефрактерной или резистентной к стандартной терапии или для которой не существует подходящей эффективной стандартной терапии. Опухоли, при которых ингибирование пути EGFR рассматривается исследователем как релевантное, не являются обязательными, но поощряются.
3. Статус производительности ECOG меньше или равен 2.
4. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть больше или равна 12 неделям на момент скрининга.
5. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала при выполнении одного из следующих критериев при скрининге: постменопаузальное определение в возрасте старше 50 лет и при аменорее в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных вмешательств; женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения; документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб
6. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию, т. е. презервативы, в течение 6 месяцев после приема последнего исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с ИП в течение последних 14 дней (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых агентов).
2. Лечение в предшествующие 3 месяца перед введением дозы в этом исследовании любым лекарственным средством, о котором известно, что оно обладает четко определенным потенциалом фульминантной гепатотоксичности (например, галотаном и метотрексатом).
3. Лечение любым из следующих препаратов: ИТК EGFR в/в 8 дней или примерно 5-кратный период полувыведения, в зависимости от того, что больше, первой дозы исследуемого препарата; Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты или другие противораковые препараты в/в течение 14 дней после первой дозы исследуемого лечения; Крупная хирургия (за исключением установки сосудистого доступа) через 4 недели после первой дозы; Лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативного лечения в течение 1 недели после первой дозы исследуемого лечения, за исключением пациентов, получающих облучение более 30% костного мозга или с широким полем облучения, которое должно быть завершено в течение 4 недель. первой дозы исследуемого препарата; Пациенты, получающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарственные препараты или растительные добавки, о которых известно, что они являются мощными ингибиторами CYP3A4 (по крайней мере за 1 неделю) и мощными индукторами CYP3A4 (по крайней мере за 3 недели) ( Приложение Н). Все пациенты в Части B и продолженном доступе должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известным мощным индуцирующим/ингибирующим действием на CYP3A4 (Приложение H).
4. Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE на момент начала лечения, за исключением алопеции и нейропатии 2 степени, связанной с предшествующей терапией препаратами платины.
5. Любое потребление грейпфрута, грейпфрутового сока, апельсинов севильи, мармелада из апельсинов севильи или других продуктов, содержащих грейпфруты или апельсины севильи, в течение 7 дней с момента первого введения IP до окончательного сбора проб ФК на 22-й день.
6. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, кроме случаев бессимптомного течения, стабильного состояния и отсутствия необходимости приема стероидов в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.
7. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.
8. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей: ANC менее 1,5x10,9/л; количество тромбоцитов менее 100х10,9/л; гемоглобин менее 90 г/л; Уровень креатинина более чем в 1,5 раза превышает ВГН учреждения при одновременном клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только тогда, когда креатинин превышает 1,5 x ВГН учреждения.
9. Любой из следующих кардиологических критериев: средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя, скорректированный на частоту сердечных сокращений с использованием поправочного коэффициента Фридериции (QTcF), превышающий 470 мс, полученный из 3 ЭКГ; Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR более 250 мс; Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лечение, известное как удлиняющее интервал QT. интервал.
10. Пациенты, которые не могут глотать пероральные препараты, или пациенты с желудочно-кишечными расстройствами или значительной резекцией ЖКТ, могут препятствовать всасыванию AZD9291.
11. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированного ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ.
12. Женщины, кормящие грудью.
13. Пациенты с известной гиперчувствительностью к AZD9291 или любому из его вспомогательных веществ. Пациенты с нормальной функцией печени не должны иметь в анамнезе или наличия заболеваний печени, о которых известно, что они влияют на абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение AZD9291.

Пациентам с легкой или умеренной функцией печени не следует входить, если выполняются следующие условия:

1. Пациенты с печеночной энцефалопатией в течение последних 4 недель до 1-го дня.
2. Колебания или быстрое ухудшение функции печени, о чем свидетельствуют широко варьирующие или ухудшающиеся клинические и/или лабораторные признаки печеночной недостаточности в период скрининга.
3. Наличие острого заболевания печени, вызванного токсичностью лекарств или инфекцией.
4. Тяжелая портальная гипертензия или хирургические порто-системные шунты.
5. Билиарная обструкция или другие причины печеночной недостаточности, не связанные с паренхиматозными нарушениями и/или заболеваниями печени.
6. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода в течение последних 2 мес.
7. Антикоагулянтная терапия варфарином или родственным кумадином. ПРИМЕЧАНИЕ. Предпочтительный формат включает списки критериев включения и исключения.