Tutkimus AZD9291:n veripitoisuuksien ja turvallisuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet ja normaali maksan toiminta tai lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta

Jotta tutkimukseen voidaan ottaa maksan vajaatoimintaa sairastava potilas, seuraavan kriteerin on täytyttävä:

1. Potilailla on oltava stabiili krooninen maksan vajaatoiminta vähintään 2 viikkoa ennen päivää 1, katso kohta 4.1.1. Potilaat, joilla on maksametastaaseja ja/tai HCC, ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että maksametastaasit tai HCC eivät ole ainoa syy maksan toiminnan muutoksiin, jotka täyttävät Child Pugh -kriteerien mukaiset lievän tai keskivaikean maksan vajaatoiminnan kriteerit. Potilailla on oltava maailmanlaajuisesti heikentynyt maksan toiminta, jotta he voivat osallistua tutkimukseen.

Jotta tutkimukseen voidaan ottaa potilas, jolla on normaali maksan toiminta, seuraavien kriteerien on täytyttävä:

1. Negatiivinen tulos seerumin hepatiitti B -pinta-antigeenille ja hepatiitti C -vasta-aineelle
2. Kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x laitoksen ULN, albumiini- ja protrombiiniaika normaaleissa rajoissa, eikä sillä saa olla askitesta (ellei se liity tutkittavaan sairauteen) tai enkefalopatiaa.
3. AST- ja ALAT-arvot enintään 2,5 x laitoksen ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin 5 x ULN.

Kaikkien potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit:

1. Mies tai nainen, vähintään 18-vuotias.
2. Histologinen tai tarvittaessa sytologinen vahvistus mistä tahansa pahanlaatuisesta kiinteästä kasvaimesta, joka on refraktorinen tai resistentti tavanomaiselle hoidolle tai jolle ei ole olemassa sopivaa tehokasta standardihoitoa. Kasvaimia, joissa EGFR-reitin estämistä tutkija pitää merkityksellisenä, ei vaadita, mutta niitä rohkaistaan.
3. ECOG-suorituskyky on pienempi tai yhtä suuri kuin2.
4. Potilaiden elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa, seulontahetkellä arvioituna.
5. Naisten tulee käyttää asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä tai heillä on oltava näyttöä siitä, että he eivät voi tulla raskaaksi täyttämällä seulonnassa jokin seuraavista kriteereistä: postmenopausaalinen määritelty yli 50 vuoden ikäisiä ja amenorreoisia vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen; alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos LH- ja FSH-tasot ovat postmenopausaalisilla alueilla; dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimen sidomalla
6. Miespotilaiden tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä eli kondomia 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen ottamisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen IP-tutkimuksella viimeisten 14 päivän aikana (tai pidemmäksi ajaksi käytettyjen aineiden määritellyistä ominaisuuksista riippuen).
2. Hoito edellisten 3 kuukauden aikana ennen annostelua tässä tutkimuksessa millä tahansa lääkkeellä, jolla tiedetään olevan hyvin määritelty mahdollisuus aiheuttaa fulminanttia maksatoksisuutta (esim. halotaani ja metotreksaatti).
3. Hoito jollakin seuraavista: EGFR TKI 8 päivässä tai noin 5-kertainen puoliintumisaika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta sen mukaan, kumpi on pidempi; Mikä tahansa sytotoksinen kemoterapia, tutkimusaineet tai muut syöpälääkkeet 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta; Suuri leikkaus (lukuun ottamatta verisuonten avaamista) 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta; Sädehoitoa rajoitetulla säteilykentällä lievitykseen viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta, lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat säteilyä yli 30 %:iin luuytimestä tai joilla on laaja säteilykenttä, joka on saatava päätökseen 4 viikon kuluessa tutkimushoidon ensimmäisestä annoksesta; Potilaat, jotka saavat parhaillaan (tai eivät pysty lopettamaan käyttöä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta) lääkkeitä tai yrttilisäaineita, joiden tiedetään olevan tehokkaita CYP3A4:n estäjiä (vähintään 1 viikkoa ennen) ja voimakkaita CYP3A4:n indusoijia (vähintään 3 viikkoa ennen) ( Liite H). Kaikkien osassa B mainittujen potilaiden ja jatkuvan pääsyn potilaiden on pyrittävä välttämään samanaikaista lääkkeiden, yrttilisäaineiden käyttöä ja/tai sellaisten elintarvikkeiden nauttimista, joilla on tunnetusti voimakkaita CYP3A4:ää indusoivia/estäviä vaikutuksia (liite H).
4. Kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin CTCAE-aste 1 tutkimushoidon aloitushetkellä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2 aiempaan platinahoitoon liittyvää neuropatiaa.
5. Kaikki greippien, greippimehun, Sevillan appelsiinien, Sevillan appelsiinimarmeladin tai muiden greippiä tai Sevillan appelsiineja sisältävien tuotteiden nauttiminen 7 päivän sisällä IP:n ensimmäisestä annostelusta, kunnes viimeinen PK-näytteenotto on päivä 22.
6. Selkäytimen kompressio tai metastaasit aivoissa, elleivät ne ole oireettomia, stabiileja eivätkä vaadi steroideja vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
7. Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti ja aktiivinen verenvuotodiateesi, jotka tutkijan mielestä tekevät potilaan tutkimukseen osallistumisen epätoivottavaksi tai jotka vaarantaisivat protokollan noudattamisen, tai aktiivisesta infektiosta, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
8. Riittämätön luuydinreservi tai elimen toiminta, mikä on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista: ANC alle 1,5 x 10,9/l; verihiutaleiden määrä alle 100 x 10,9/l; hemoglobiini alle 90 g/l; Kreatiniini yli 1,5 x laitoksen ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman kanssa alle 50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla); kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, jos kreatiniini on yli 1,5 x laitoksen ULN.
9. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä: Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan käyttämällä Friderician korjauskerrointa (QTcF), joka on suurempi kuin 470 ms, saatu 3 EKG:stä; Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli yli 250 ms; Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa intervalli.
10. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta otettavaa lääkitystä, tai potilaat, joilla on GI-häiriöitä tai merkittävä maha-suolikanavan resektio, joka todennäköisesti häiritsee AZD9291:n imeytymistä.
11. Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), lääkkeiden aiheuttama ILD, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta ILD:stä.
12. Naiset, jotka imettävät.
13. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä AZD9291:lle tai jollekin sen apuaineelle. Potilailla, joilla on normaali maksan toiminta, ei saa olla aiemmin tai esiintynyt maksasairauksia, joiden tiedetään häiritsevän AZD9291:n imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä.

Potilaiden, joilla on lievä tai kohtalainen maksan toiminta, ei tule tulla, jos seuraavat täyttyvät:

1. Potilaat, joilla on hepaattinen enkefalopatia viimeisen 4 viikon aikana ennen päivää 1.
2. Vaihteleva tai nopeasti heikkenevä maksan toiminta, jonka osoittavat maksan vajaatoiminnan kliiniset ja/tai laboratoriomerkit suuresti vaihtelevat tai pahenevat seulontajakson aikana.
3. Lääkemyrkytyksen tai infektion aiheuttama akuutti maksasairaus.
4. Vaikea portaalihypertensio tai kirurgiset portosysteemiset shuntit.
5. Sappien tukkeuma tai muut maksan vajaatoiminnan syyt, jotka eivät liity parenkymaaliseen häiriöön ja/tai maksasairauteen.
6. Ruokatorven suonikohjujen verenvuoto viimeisen 2 kuukauden aikana.
7. Antikoagulanttihoito varfariinilla tai vastaavalla kumadiinilla.HUOMAA: Ensisijainen muoto sisältää luettelot sisällyttämis- ja poissulkemiskriteereistä