Estudio para evaluar los niveles en sangre y la seguridad de AZD9291 en pacientes con tumores sólidos avanzados y función hepática normal o insuficiencia hepática leve o moderada

Para la inclusión en el estudio como paciente con insuficiencia hepática, se debe cumplir el siguiente criterio:

1. Los pacientes deben tener insuficiencia hepática crónica estable durante al menos 2 semanas antes del Día 1, consulte la Sección 4.1.1. Los pacientes con metástasis hepáticas y/o CHC son elegibles para el estudio, siempre que las metástasis hepáticas o el CHC no sean la única razón de cualquier cambio en la función hepática que satisfaga los criterios de insuficiencia hepática leve o moderada según la definición de los criterios de Child Pugh. Los pacientes deben tener una función hepática alterada globalmente para participar en el estudio.

Para la inclusión en el estudio como paciente con función hepática normal, se deben cumplir los siguientes criterios:

1. Resultado negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B en suero y el anticuerpo de la hepatitis C
2. Bilirrubina total menor o igual a 1.5 x LSN institucional, albúmina y tiempo de protrombina dentro de los límites normales y no debe tener ascitis (a menos que esté relacionada con la enfermedad en estudio) o encefalopatía.
3. AST y ALT menores o iguales a 2,5 x ULN institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser menor o igual a 5 x ULN.

Todos los pacientes deben cumplir los siguientes criterios:

1. Hombre o mujer, mayor de 18 años.
2. Confirmación histológica o, en su caso, citológica de cualquier tumor sólido maligno refractario o resistente a la terapia estándar o para el que no exista una terapia estándar efectiva adecuada. Los tumores en los que el investigador considera relevante la inhibición de la vía EGFR no son obligatorios, pero se recomiendan.
3. Estado funcional ECOG menor o igual a2.
4. Los pacientes deben tener una esperanza de vida mayor o igual a 12 semanas, según lo estimado en el momento de la selección.
5. Las mujeres deben estar usando medidas anticonceptivas adecuadas y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección: posmenopáusica definida mayores de 50 años y amenorreicas durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos; las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución; documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
6. Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera, es decir, preservativos, hasta 6 meses después de haber tomado el último fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con IP durante los últimos 14 días (o un período mayor dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados).
2. Tratamiento en los 3 meses previos a la dosificación en este estudio con cualquier fármaco conocido por tener un potencial bien definido de hepatotoxicidad fulminante (p. ej., halotano y metotrexato).
3. Tratamiento con cualquiera de los siguientes: un TKI de EGFR en 8 días o aproximadamente 5 veces la vida media, lo que sea más largo, de la primera dosis del tratamiento del estudio; Cualquier quimioterapia citotóxica, agentes en investigación u otros medicamentos contra el cáncer dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) dentro de las 4 semanas de la primera dosis; Radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación en el plazo de 1 semana desde la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de los pacientes que reciben radiación en más del 30 % de la médula ósea o con un campo de radiación amplio que debe completarse en un plazo de 4 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio; Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales que se sabe que son inhibidores potentes de CYP3A4 (al menos 1 semana antes) e inductores potentes de CYP3A4 (al menos 3 semanas antes) ( Apéndice H). Todos los pacientes en la Parte B y el acceso continuo deben tratar de evitar el uso concomitante de cualquier medicamento, suplemento de hierbas y/o la ingestión de alimentos con potentes efectos inductores/inhibidores conocidos sobre CYP3A4 (Apéndice H).
4. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior al Grado 1 de CTCAE en el momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia y la neuropatía relacionada con la terapia previa con platino de Grado 2.
5. Cualquier ingesta de pomelo, jugo de pomelo, naranjas de Sevilla, mermelada de naranja de Sevilla u otros productos que contengan pomelo o naranjas de Sevilla dentro de los 7 días de la primera administración del PI hasta la recolección de la muestra FC final el día 22.
6. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticos, estables y que no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
7. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el estudio o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, o una infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
8. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio: ANC inferior a 1,5 x 10,9/L; recuento de plaquetas inferior a 100x10,9/L; hemoglobina inferior a 90 g/L; Creatinina superior a 1,5 x LSN institucional concurrente con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min (medido o calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es superior a 1,5 x LSN institucional.
9. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos: Intervalo QT medio corregido en reposo corregido para la frecuencia cardíaca utilizando el factor de corrección de Fridericia (QTcF) superior a 470 mseg obtenido de 3 ECG; Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR superior a 250 mseg; Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT intervalo.
10. Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales o pacientes con trastornos GI o resección GI significativa que probablemente interfiera con la absorción de AZD9291.
11. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa.
12. Mujeres que están amamantando.
13. Pacientes con hipersensibilidad conocida a AZD9291 o a alguno de sus excipientes. Los pacientes con función hepática normal no deben tener antecedentes ni presencia de enfermedad hepática conocida que interfiera con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de AZD9291.

No deben ingresar pacientes con función hepática leve o moderada si se cumple lo siguiente:

1. Pacientes con encefalopatía hepática en las últimas 4 semanas antes del Día 1.
2. Función hepática fluctuante o que se deteriora rápidamente según lo indicado por una amplia variedad o empeoramiento de los signos clínicos y/o de laboratorio de insuficiencia hepática dentro del período de selección.
3. Presencia de enfermedad hepática aguda causada por toxicidad de fármacos o por una infección.
4. Hipertensión portal grave o derivaciones portosistémicas quirúrgicas.
5. Obstrucción biliar u otras causas de insuficiencia hepática no relacionadas con trastornos del parénquima y/o enfermedad del hígado.
6. Hemorragia por várices esofágicas en los últimos 2 meses.
7. Terapia anticoagulante con warfarina o cumadina relacionada. NOTA: El formato preferido incluye listas de criterios de inclusión y exclusión