Studie zur Bewertung der Blutspiegel und der Sicherheit von AZD9291 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und normaler Leberfunktion oder leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung

Für die Aufnahme in die Studie als Patient mit Leberfunktionsstörung müssen folgende Kriterien erfüllt sein:

1. Patienten müssen mindestens 2 Wochen vor Tag 1 eine stabile chronische Leberfunktionsstörung haben, siehe Abschnitt 4.1.1. Patienten mit Lebermetastasen und/oder HCC sind für die Studie geeignet, sofern die Lebermetastasen oder das HCC nicht der einzige Grund für Veränderungen der Leberfunktion sind, die die Kriterien für eine leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung gemäß den Child-Pugh-Kriterien erfüllen. Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten eine allgemein eingeschränkte Leberfunktion haben.

Für die Aufnahme in die Studie als Patient mit normaler Leberfunktion müssen folgende Kriterien erfüllt sein:

1. Negatives Ergebnis für Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Antikörper
2. Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 x institutioneller ULN, Albumin- und Prothrombinzeit innerhalb normaler Grenzen und darf keinen Aszites (sofern nicht im Zusammenhang mit der untersuchten Krankheit) oder Enzephalopathie haben.
3. AST und ALT kleiner oder gleich 2,5 x institutioneller ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall müssen sie kleiner oder gleich 5 x ULN sein.

Alle Patienten müssen folgende Kriterien erfüllen:

1. Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre alt.
2. Histologische oder gegebenenfalls zytologische Bestätigung eines bösartigen soliden Tumors, der gegenüber einer Standardtherapie refraktär oder resistent ist oder für den es keine geeignete wirksame Standardtherapie gibt. Tumoren, bei denen die Hemmung des EGFR-Signalwegs vom Prüfer als relevant erachtet wird, sind nicht vorgeschrieben, werden aber gefördert.
3. ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2.
4. Die zum Zeitpunkt des Screenings geschätzte Lebenserwartung der Patienten muss mindestens 12 Wochen betragen.
5. Frauen sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, oder sie müssen Hinweise auf ein nicht gebärfähiges Potenzial haben, indem sie beim Screening eines der folgenden Kriterien erfüllen: postmenopausal definiert wenn sie älter als 50 Jahre sind und seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind; Frauen unter 50 Jahren würden als postmenopausal eingestuft, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und LH- und FSH-Werte im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung liegen; Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur
6. Männliche Patienten sollten bereit sein, bis zu 6 Monate nach Einnahme des letzten Studienmedikaments Barriere-Verhütungsmittel, also Kondome, zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem IP während der letzten 14 Tage (oder eines längeren Zeitraums, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe).
2. Behandlung in den letzten 3 Monaten vor der Dosierung in dieser Studie mit einem Arzneimittel, von dem bekannt ist, dass es ein genau definiertes Potenzial für eine fulminante Hepatotoxizität aufweist (z. B. Halothan und Methotrexat).
3. Behandlung mit einem der folgenden Mittel: einem EGFR-TKI innerhalb von 8 Tagen oder etwa der fünffachen Halbwertszeit (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) der ersten Dosis der Studienbehandlung; Jegliche zytotoxische Chemotherapie, Prüfpräparate oder andere Krebsmedikamente innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung; Größere Operation (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis; Strahlentherapie mit einem begrenzten Bestrahlungsfeld zur Linderung innerhalb einer Woche nach der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von Patienten, die mehr als 30 % des Knochenmarks bestrahlt bekommen, oder mit einem weiten Bestrahlungsfeld, die innerhalb von 4 Wochen abgeschlossen sein muss der ersten Dosis der Studienbehandlung; Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung abzubrechen), von denen bekannt ist, dass sie wirksame Inhibitoren von CYP3A4 (mindestens eine Woche vorher) und starke Induktoren von CYP3A4 (mindestens drei Wochen vorher) sind ( Anhang H). Alle Patienten in Teil B und mit fortgesetztem Zugang müssen versuchen, die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekanntermaßen starken induzierenden/hemmenden Wirkungen auf CYP3A4 zu vermeiden (Anhang H).
4. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung höher als CTCAE Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie im Zusammenhang mit einer vorherigen Platintherapie Grad 2.
5. Jegliche Einnahme von Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen, Sevilla-Orangenmarmelade oder anderen Produkten, die Grapefruit oder Sevilla-Orangen enthalten, innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung des IP bis zur endgültigen PK-Probenentnahme am 22. Tag.
6. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
7. Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsneigung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder eine aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das humane Immundefizienzvirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
8. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, wie durch einen der folgenden Laborwerte nachgewiesen: ANC weniger als 1,5 x 10,9/l; Thrombozytenzahl unter 100 x 10,9/l; Hämoglobin weniger als 90 g/L; Kreatinin größer als das 1,5-fache des institutionellen ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur dann erforderlich, wenn der Kreatininwert über dem 1,5-fachen des institutionellen ULN liegt.
9. Eines der folgenden Herzkriterien: Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung des Fridericias-Korrekturfaktors (QTcF) von mehr als 470 ms, ermittelt aus 3 EKGs; Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall größer als 250 ms; Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder jegliche Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert Intervall.
10. Patienten, die orale Medikamente nicht schlucken können, oder Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen oder erheblicher Magen-Darm-Resektion, die wahrscheinlich die Absorption von AZD9291 beeinträchtigen.
11. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), einer medikamenteninduzierten ILD, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf eine klinisch aktive ILD.
12. Frauen, die stillen.
13. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen AZD9291 oder einen seiner Hilfsstoffe. Bei Patienten mit normaler Leberfunktion sollte keine Lebererkrankung in der Vorgeschichte vorliegen oder vorliegen, von der bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von AZD9291 beeinträchtigt.

Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktion sollten nicht teilnehmen, wenn Folgendes erfüllt ist:

1. Patienten mit hepatischer Enzephalopathie innerhalb der letzten 4 Wochen vor Tag 1.
2. Schwankende oder sich schnell verschlechternde Leberfunktion, was durch stark schwankende oder sich verschlechternde klinische und/oder laborchemische Anzeichen einer Leberfunktionsstörung innerhalb des Screening-Zeitraums angezeigt wird.
3. Vorliegen einer akuten Lebererkrankung, die durch eine Medikamententoxizität oder eine Infektion verursacht wurde.
4. Schwere portale Hypertonie oder chirurgische portosystemische Shunts.
5. Gallenstauung oder andere Ursachen einer Leberfunktionsstörung, die nicht mit einer Parenchymstörung und/oder einer Lebererkrankung zusammenhängen.
6. Ösophagusvarizenblutung innerhalb der letzten 2 Monate.
7. Antikoagulanzientherapie mit Warfarin oder verwandtem Coumadin. HINWEIS: Das bevorzugte Format enthält Listen mit Einschluss- und Ausschlusskriterien