Étude pour évaluer les taux sanguins et l'innocuité de l'AZD9291 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées et d'une fonction hépatique normale ou d'une insuffisance hépatique légère ou modérée

Pour être inclus dans l'étude en tant que patient atteint d'insuffisance hépatique, le critère suivant doit être rempli :

1. Les patients doivent avoir une insuffisance hépatique chronique stable depuis au moins 2 semaines avant le jour 1, voir la rubrique 4.1.1. Les patients présentant des métastases hépatiques et/ou un CHC sont éligibles pour l'étude, à condition que les métastases hépatiques ou le CHC ne soient pas la seule raison de toute modification de la fonction hépatique répondant aux critères d'insuffisance hépatique légère ou modérée tels que définis par les critères de Child Pugh. Les patients doivent avoir une fonction hépatique globalement altérée pour participer à l'étude.

Pour être inclus dans l'étude en tant que patient ayant une fonction hépatique normale, les critères suivants doivent être remplis :

1. Résultat négatif pour l'antigène de surface de l'hépatite B sérique et l'anticorps de l'hépatite C
2. Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 x LSN institutionnelle, temps d'albumine et de prothrombine dans les limites normales et ne doit pas avoir d'ascite (sauf si liée à la maladie à l'étude) ou d'encéphalopathie.
3. AST et ALT inférieurs ou égaux à 2,5 x LSN institutionnels sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas ils doivent être inférieurs ou égaux à 5 x LSN.

Tous les patients doivent remplir les critères suivants :

1. Homme ou femme, âgé d'au moins 18 ans.
2. Confirmation histologique ou, le cas échéant, cytologique de toute tumeur solide maligne réfractaire ou résistante au traitement standard ou pour laquelle il n'existe aucun traitement standard efficace adapté. Les tumeurs dans lesquelles l'inhibition de la voie de l'EGFR est considérée comme pertinente par l'investigateur ne sont pas obligatoires mais sont encouragées.
3. Statut de performance ECOG inférieur ou égal à2.
4. Les patients doivent avoir une espérance de vie supérieure ou égale à 12 semaines, telle qu'estimée au moment du dépistage.
5. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage : post-ménopause définie être âgé de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après arrêt de tout traitement hormonal exogène ; les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des taux de LH et de FSH dans la fourchette postménopausique de l'établissement ; documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas par ligature des trompes
6. Les patients de sexe masculin doivent être disposés à utiliser une contraception barrière, c'est-à-dire des préservatifs, jusqu'à 6 mois après la prise du dernier médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Participation à une autre étude clinique avec un IP au cours des 14 derniers jours (ou une période plus longue selon les caractéristiques définies des agents utilisés).
2. Traitement au cours des 3 mois précédant l'administration dans cette étude avec tout médicament connu pour avoir un potentiel bien défini d'hépatotoxicité fulminante (par exemple, l'halothane et le méthotrexate).
3. Traitement avec l'un des éléments suivants : un TKI EGFR avec 8 jours ou environ 5 fois la demi-vie, selon la plus longue des deux, de la première dose du traitement à l'étude ; Toute chimiothérapie cytotoxique, agents expérimentaux ou autres médicaments anticancéreux dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude ; Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose ; Radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans la semaine suivant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des patients recevant un rayonnement sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement qui doit être complété dans les 4 semaines de la première dose du traitement à l'étude ; Patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (au moins 1 semaine avant) et de puissants inducteurs du CYP3A4 (au moins 3 semaines avant) ( Annexe H). Tous les patients de la partie B et de l'accès continu doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de médicaments, de suppléments à base de plantes et/ou l'ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs/inhibiteurs puissants connus sur le CYP3A4 (annexe H).
4. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade CTCAE 1 au moment du début du traitement de l'étude, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie liée à une thérapie à base de platine antérieure de grade 2.
5. Toute consommation de pamplemousse, de jus de pamplemousse, d'oranges de Séville, de marmelade d'oranges de Séville ou d'autres produits contenant du pamplemousse ou des oranges de Séville dans les 7 jours suivant la première administration de l'IP jusqu'au prélèvement final de l'échantillon PK au jour 22.
6. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales à moins qu'elles ne soient asymptomatiques, stables et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
7. Tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée et les diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou qui compromettrait le respect du protocole, ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
8. Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes : ANC inférieur à 1,5 x 10,9/L ; numération plaquettaire inférieure à 100 x 10,9/L ; hémoglobinemoins de 90 g/L ; Créatinine supérieure à 1,5 x LSN institutionnelle en même temps que la clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min (mesurée ou calculée selon la formule de Cockcroft-Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est supérieure à 1,5 x la LSN institutionnelle.
9. L'un des critères cardiaques suivants : intervalle QT moyen corrigé au repos corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide du facteur de correction de Fridericia (QTcF) supérieur à 470 msec obtenu à partir de 3 ECG ; Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR supérieur à 250 msec ; Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT intervalle.
10. Patients incapables d'avaler des médicaments oraux ou patients présentant des troubles gastro-intestinaux ou une résection gastro-intestinale importante susceptible d'interférer avec l'absorption de l'AZD9291.
11. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle (PI), de PID induite par des médicaments, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de PID cliniquement active.
12. Les femmes qui allaitent.
13. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'AZD9291 ou à l'un de ses excipients. Les patients ayant une fonction hépatique normale ne doivent pas avoir d'antécédents ou de présence de maladie hépatique connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de l'AZD9291.

Les patients ayant une fonction hépatique légère ou modérée ne doivent pas entrer si les conditions suivantes sont remplies :

1. Patients atteints d'encéphalopathie hépatique au cours des 4 dernières semaines précédant le jour 1.
2. Fonction hépatique fluctuante ou se détériorant rapidement, comme indiqué par une variation importante ou une aggravation des signes cliniques et/ou de laboratoire d'insuffisance hépatique au cours de la période de dépistage.
3. Présence d'une maladie hépatique aiguë causée par la toxicité d'un médicament ou par une infection.
4. Hypertension portale sévère ou shunts porto-systémiques chirurgicaux.
5. Obstruction biliaire ou autres causes d'insuffisance hépatique non liées à un trouble parenchymateux et/ou à une maladie du foie.
6. Hémorragies variqueuses oesophagiennes au cours des 2 derniers mois.
7. Traitement anticoagulant avec warfarine ou coumadine apparentée. REMARQUE : Le format préféré comprend des listes de critères d'inclusion et d'exclusion