Estudo para avaliar os níveis sanguíneos e a segurança do AZD9291 em pacientes com tumores sólidos avançados e função hepática normal ou insuficiência hepática leve ou moderada

Para inclusão no estudo como paciente com insuficiência hepática, o seguinte critério deve ser atendido:

1. Os doentes devem ter compromisso hepático crónico estável durante pelo menos 2 semanas antes do Dia 1, ver Secção 4.1.1. Pacientes com metástases hepáticas e/ou CHC são elegíveis para o estudo, desde que as metástases hepáticas ou CHC não sejam a única razão para quaisquer alterações na função hepática que satisfaçam os critérios de insuficiência hepática leve ou moderada, conforme definido pelos critérios de Child Pugh. Os pacientes devem ter função hepática globalmente prejudicada para participar do estudo.

Para inclusão no estudo como paciente com função hepática normal, os seguintes critérios devem ser atendidos:

1. Resultado negativo para antígeno de superfície da hepatite B e anticorpo para hepatite C
2. Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 x LSN institucional, albumina e tempo de protrombina dentro dos limites normais e não deve ter ascite (a menos que relacionada à doença em estudo) ou encefalopatia.
3. AST e ALT menor ou igual a 2,5 x LSN institucional, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser menor ou igual a 5 x LSN.

Todos os pacientes devem preencher os seguintes critérios:

1. Masculino ou feminino, com idade mínima de 18 anos.
2. Confirmação histológica ou, quando apropriado, citológica de qualquer tumor sólido maligno refratário ou resistente à terapia padrão ou para o qual não existe terapia padrão eficaz adequada. Os tumores nos quais a inibição da via EGFR é considerada relevante pelo investigador não são obrigatórios, mas são encorajados.
3. Status de desempenho ECOG menor ou igual a2.
4. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida maior ou igual a 12 semanas, conforme estimado no momento da triagem.
5. As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem: pós-menopausa definida com idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos; mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição; documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
6. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira, ou seja, preservativos, até 6 meses após o último medicamento do estudo ser tomado.

Critério de exclusão:

1. Participação em outro estudo clínico com IP nos últimos 14 dias (ou período mais longo dependendo das características definidas dos agentes utilizados).
2. Tratamento nos últimos 3 meses antes da dosagem neste estudo com qualquer medicamento conhecido por ter um potencial bem definido para hepatotoxicidade fulminante (por exemplo, halotano e metotrexato).
3. Tratamento com qualquer um dos seguintes: um EGFR TKI em 8 dias ou aproximadamente 5x a meia-vida, o que for mais longo, da primeira dose do tratamento do estudo; Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes experimentais ou outras drogas anticancerígenas em 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo; Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) c/ em 4 semanas da primeira dose; Radioterapia com um campo de radiação limitado para paliação dentro de 1 semana após a primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de pacientes que receberam radiação em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação que deve ser concluído em 4 semanas da primeira dose do tratamento do estudo; Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem inibidores potentes do CYP3A4 (pelo menos 1 semana antes) e indutores potentes do CYP3A4 (pelo menos 3 semanas antes) ( Apêndice H). Todos os pacientes na Parte B e acesso contínuo devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos fitoterápicos e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores/inibitórios potentes conhecidos no CYP3A4 (Apêndice H).
4. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e neuropatia relacionada à terapia de platina anterior de Grau 2.
5. Qualquer ingestão de toranja, suco de toranja, laranjas Sevilha, geléia de laranja Sevilha ou outros produtos contendo toranja ou laranjas Sevilha dentro de 7 dias da primeira administração do IP até a coleta final da amostra PK no dia 22.
6. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas, estáveis ​​e que não requeiram esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
7. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.
8. Reserva de medula óssea ou função de órgão inadequada, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais: CAN menor que 1,5x10,9/L; contagem de plaquetas inferior a 100x10,9/L; hemoglobina inferior a 90 g/L; Creatinina superior a 1,5 x LSN institucional concomitante com depuração de creatinina inferior a 50 mL/min (medida ou calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é superior a 1,5 x LSN institucional.
9. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos: Média do intervalo QT corrigido em repouso corrigido para frequência cardíaca usando o fator de correção de Fridericia (QTcF) maior que 470 ms obtido de 3 ECGs; Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR maior que 250 ms; Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o QT intervalo.
10. Pacientes incapazes de engolir medicação oral ou pacientes com distúrbios gastrointestinais ou ressecção gastrointestinal significativa que possa interferir na absorção de AZD9291.
11. Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteróides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.
12. Mulheres que estão amamentando.
13. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao AZD9291 ou a qualquer um de seus excipientes. Pacientes com função hepática normal não devem ter histórico ou presença de doença hepática conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de AZD9291.

Pacientes com função hepática leve ou moderada não devem entrar se o seguinte for cumprido:

1. Pacientes com encefalopatia hepática nas últimas 4 semanas antes do Dia 1.
2. Flutuação ou rápida deterioração da função hepática, conforme indicado por ampla variação ou piora dos sinais clínicos e/ou laboratoriais de insuficiência hepática durante o período de triagem.
3. Presença de doença hepática aguda causada por toxicidade de drogas ou por uma infecção.
4. Hipertensão portal grave ou shunts porto-sistêmicos cirúrgicos.
5. Obstrução biliar ou outras causas de insuficiência hepática não relacionadas a distúrbio parenquimatoso e/ou doença hepática.
6. Sangramento de varizes esofágicas nos últimos 2 meses.
7. Terapia anticoagulante com varfarina ou coumadina relacionada. NOTA: O formato preferido inclui listas de critérios de inclusão e exclusão