Transformation af plexiforme neurofibromer til maligne perifere nerveskedetumorer ved neurofibromatose type 1

Baggrund:

• NF1 er en autosomal dominant genetisk lidelse karakteriseret ved særskilte træk, herunder udvikling af benigne plexiforme neurofibromer (PN) og maligne perifere nerveskede-tumorer (MPNST) tumorer i nervesystemet.
• Udvikling af MPNST skyldes typisk malign transformation i en allerede eksisterende PN. Tilknyttede symptomer kan overlappe og være svære at skelne fra vækst af en godartet PN. I øjeblikket er kirurgi den eneste standardbehandling for PN og MPNST.
• Den 5-årige samlede overlevelsesrate for NF1-patienter med en MPNST er dårlig; derfor er tidlig påvisning af malign transformation af en PN et vigtigt mål.
• Fluoro-deoxy-glucose (FDG) positronemissionstomografi (PET) i NF1 har nytte til påvisning af malign transformation. Vedrørende læsioner kan dog have høj FDG-optagelse og være godartet ved biopsi.
• Fluoro-thymidin (FLT) PET måler cellecyklus og -proliferation. Ondartede læsioner har højere proliferationsrater end godartede tumorer; derfor kan FLT-PET være følsom og specifik ved tidlig påvisning af malign transformation og vurdere respons.
• Genetisk analyse er en vigtig komponent i evalueringen af ​​transformationen af ​​PN til MPNST. Bialleliske NF1- og tumorsuppressorgenmutationer (p53, INK4A, p27kip1), øget Ras-aktivitet og unormal vækstfaktorsignalering er blevet beskrevet, men der er ingen kendt signatur for MPNST.
• Massivt parallel (næste generation) sekventeringsteknologi tillader hel-genom-, hel-eksom- og transkriptom-sekventering af flere tumorer inklusive MPNST.

Mål:

• Bestem gennemførligheden af ​​FLT PET hos patienter med NF1 og MPNST eller læsioner vedrørende MPNST eller MPNST.
• Evaluer evnen af ​​FLT PET til at skelne godartet PN fra ondartede læsioner og bestemme, om FLT PET er mere nøjagtigt end FDG PET til korrekt klassificering af en tumor som godartet eller ondartet.
• Evaluer gennemførligheden af ​​hel-eksom-sekventering og andre genetiske/genomiske metoder, herunder påvisning af epigenetiske og/eller ekspressionsændringer og RNA-sekvens af tumor (MPNST eller læsion vedrørende MPNST og tilstødende benigne PN) biopsier ved hjælp af interventionel røntgenprøvetagningsteknikker i samtykkende individer med NF1, der deltager i 10-C-0086.
• Udfør detaljeret klinisk analyse af personer med NF1 og MPNST eller læsioner vedrørende MPNST.
• Udfør detaljeret patologisk analyse af biopsiprøver fra tumorområder for at bestemme, om øget optagelse af FDG eller FLT forudsiger malign transformation.
• Identificer somatiske genetiske varianter, der adskiller PN fra MPNST og fra kimlinjesekvens ved hel-eksom-sekventering, der potentielt identificerer mål for behandling.

Berettigelse:

• NF1-patienter med læsioner vedrørende malignitet eller med aktiv MPNST.
• Villighed til at tilmelde sig NCI-protokol 08-C-0079: Naturhistorisk undersøgelse og longitudinel vurdering af børn, unge og voksne med neurofibromatose type 1.

Design:

• Op til 15 patienter vil blive tilmeldt denne pilotundersøgelse.
• Patienterne vil gennemgå følgende evalueringer:
• Detaljeret klinisk evaluering af NF1-manifestationer på NCI-protokol #08-C-0079

• Billedundersøgelser, herunder:

  • MR, FDG-PET/CT-scanninger (som standardbehandling) i alle forsøgspersoner; og
  • [(18)F]-FLT-PET/CT (forskningsstudie) i forsøgspersoner 10 år eller ældre
• Genetisk rådgivning (hvis du deltager i kimlinieblodprøvetagningen og biopsianalysedelen af ​​undersøgelsen)

• Vævsanalyse:

  ---Patienter 18 år eller ældre med MPNST vil deltage i vævsanalyse, hvis samtykkende og passende bevaret arkivvæv er tilgængeligt, eller hvis patienten accepterer valgfri forskningsbiopsi (hvis samtykket og sikkert). Patienter med læsioner vedrørende malignitet vil gennemgå klinisk indicerede biopsier af relevante læsioner og af tilstødende godartet PN (hvis samtykket og sikkert) til detaljeret patologisk analyse og hel-eksom-sekventering (samregistrering på 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Pediatric Solid Tumorer og etablering af et depot for relaterede biologiske undersøgelser). Biopsier, der skal ledes af PET-fusionsbilleddannelse i interventionel radiologi.

• Hel-eksom-sekventering af en kimlinje-blodprøve (valgfrit), hvis du deltager i vævsanalysen (samregistrering på 10-C-0086 Comprehensive Omics-analyse af pædiatriske solide tumorer og etablering af et depot for relaterede biologiske undersøgelser).
• For bedre at karakterisere læsioner vedrørende MPNST og forudsige dem med højere risiko for malign transformation, vil vi korrelere kliniske og billeddiagnostiske fund, herunder røntgenundersøgelse med FDG-PET/CT og [(18)F]-FLT-PET/CT, patologisk evaluering af tumorbiopsier (hvis tilgængelige) og analyse af hel exom-sekventering af kimlinjeblodprøver (hvis givet samtykke) og af tumorprøver (hvis tilgængelige).