Transformação de neurofibromas plexiformes em tumores malignos da bainha do nervo periférico na neurofibromatose tipo 1

Fundo:

• NF1 é um distúrbio genético autossômico dominante caracterizado por características distintas, incluindo o desenvolvimento de neurofibromas plexiformes benignos (PN) e tumores malignos da bainha do nervo periférico (MPNST) do sistema nervoso.
• O desenvolvimento de MPNST normalmente resulta de transformação maligna em um NP preexistente. Os sintomas associados podem se sobrepor e ser difíceis de distinguir do crescimento de uma PN benigna. Atualmente a cirurgia é o único tratamento padrão para PN e MPNST.
• A taxa de sobrevida global em 5 anos para pacientes com NF1 com MPNST é baixa; portanto, a detecção precoce da transformação maligna de um NP é um objetivo importante.
• A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com fluordesoxiglicose (FDG) na NF1 tem utilidade na detecção de transformação maligna. No entanto, as lesões relacionadas podem ter alta captação de FDG e serem benignas na biópsia.
• O PET de fluortimidina (FLT) mede o ciclo celular e a proliferação. As lesões malignas têm taxas de proliferação mais altas do que os tumores benignos; portanto, FLT-PET pode ser sensível e específico na detecção precoce de transformação maligna e avaliar a resposta.
• A análise genética é um componente importante na avaliação da transformação de PN em MPNST. NF1 bialélico e mutações do gene supressor de tumor (p53, INK4A, p27kip1), aumento da atividade Ras e sinalização anormal do fator de crescimento foram descritos, mas não há assinatura conhecida para MPNST.
• A tecnologia de sequenciamento massivamente paralelo (próxima geração) permite o sequenciamento de todo o genoma, todo o exoma e transcriptoma de múltiplos tumores, incluindo MPNST.

Objetivos.

• Determinar a viabilidade de FLT PET em pacientes com NF1 e MPNST ou lesões relativas a MPNST ou MPNST.
• Avalie a capacidade do FLT PET de distinguir PN benigno de lesões malignas e determinar se o FLT PET é mais preciso do que o FDG PET na classificação correta de um tumor como benigno ou maligno.
• Avaliar a viabilidade do sequenciamento de todo o exoma e outros métodos genéticos/genômicos, incluindo detecção de alterações epigenéticas e/ou de expressão e RNA Seq de biópsias tumorais (MPNST ou lesão referente a MPNST e PN benigno adjacente) usando técnicas de amostragem de radiologia intervencionista em indivíduos que consentem com NF1 participando em 10-C-0086.
• Realizar análise clínica detalhada de indivíduos com NF1 e MPNST ou lesões relativas a MPNST.
• Realize uma análise patológica detalhada de espécimes de biópsia de áreas tumorais para determinar se o aumento da captação de FDG ou FLT prevê transformação maligna.
• Identifique variantes genéticas somáticas que distinguem PN de MPNST e da sequência da linhagem germinativa por sequenciamento de todo o exoma potencialmente identificando alvos para tratamento.

Elegibilidade:

• Pacientes com NF1 com lesões relacionadas à malignidade ou com MPNST ativo.
• Disposição para se inscrever no protocolo NCI 08-C-0079: Estudo de História Natural e Avaliação Longitudinal de Crianças, Adolescentes e Adultos com Neurofibromatose Tipo 1.

Projeto:

• Até 15 pacientes serão inscritos neste estudo piloto.
• Os pacientes passarão pelas seguintes avaliações:
• Avaliação clínica detalhada das manifestações de NF1 no protocolo NCI nº 08-C-0079

• Estudos de imagem, incluindo:

  • ressonância magnética, FDG-PET/TC (como tratamento padrão) em todos os indivíduos; e
  • [(18)F]-FLT-PET/CT (estudo de pesquisa) em indivíduos com 10 anos de idade ou mais
• Aconselhamento genético (se estiver participando da parte do estudo de amostragem de sangue germinativo e análise de biópsia)

• Análise de tecido:

  ---Pacientes com 18 anos de idade ou mais com MPNST participarão da análise de tecido, se tecido de arquivo devidamente preservado e consentido estiver disponível, ou se o paciente concordar com biópsia de pesquisa opcional (se for consentido e seguro). Os pacientes com lesões relacionadas à malignidade serão submetidos a biópsias clinicamente indicadas de lesões preocupantes e de PN benigna adjacente (se consentido e seguro) para análise patológica detalhada e sequenciamento completo do exoma (co-inscrição em 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Pediatric Solid Tumores e Estabelecimento de um Repositório para Estudos Biológicos Relacionados). Biópsias a serem direcionadas por imagem de fusão PET em radiologia intervencionista.

• Sequenciamento completo do exoma de uma amostra de sangue germinativo (opcional) se estiver participando da análise de tecido (co-inscrição em 10-C-0086 Análise Omics Abrangente de Tumores Sólidos Pediátricos e Estabelecimento de um Repositório para Estudos Biológicos Relacionados).
• Para melhor caracterizar as lesões relacionadas ao MPNST e prever aquelas com maior risco de transformação maligna, correlacionaremos achados clínicos e de imagem, incluindo avaliação radiográfica com FDG-PET/CT e [(18)F]-FLT-PET/CT, patológico avaliação de biópsias de tumor (se disponível) e análise de sequenciamento de exoma total de amostras de sangue germinativo (se consentido) e de amostras de tumor (quando disponível).