Transformation des neurofibromes plexiformes en tumeurs malignes de la gaine nerveuse périphérique dans la neurofibromatose de type 1

Arrière plan:

• La NF1 est une maladie génétique autosomique dominante caractérisée par des caractéristiques distinctes, notamment le développement de neurofibromes plexiformes bénins (PN) et de tumeurs malignes de la gaine nerveuse périphérique (MPNST) du système nerveux.
• Le développement de MPNST résulte généralement d'une transformation maligne dans un PN préexistant. Les symptômes associés peuvent se chevaucher et être difficiles à distinguer de la croissance d'une NP bénigne. Actuellement, la chirurgie est le seul traitement standard pour la NP et le MPNST.
• Le taux de survie globale à 5 ans des patients NF1 avec un MPNST est médiocre ; par conséquent, la détection précoce de la transformation maligne d'un NP est un objectif important.
• La tomographie par émission de positrons (TEP) au fluoro-désoxy-glucose (FDG) dans la NF1 a une utilité dans la détection de la transformation maligne. Cependant, des lésions préoccupantes peuvent avoir une forte captation du FDG et être bénignes à la biopsie.
• La TEP à la fluoro-thymidine (FLT) mesure le cycle et la prolifération cellulaires. Les lésions malignes ont des taux de prolifération plus élevés que les tumeurs bénignes ; par conséquent, FLT-PET peut être sensible et spécifique dans la détection précoce de la transformation maligne et évaluer la réponse.
• L'analyse génétique est un élément important dans l'évaluation de la transformation de PN en MPNST. Des mutations bialléliques de la NF1 et du gène suppresseur de tumeur (p53, INK4A, p27kip1), une activité Ras accrue et une signalisation anormale du facteur de croissance ont été décrites, mais il n'y a pas de signature connue pour MPNST.
• La technologie de séquençage massivement parallèle (nouvelle génération) permet le séquençage du génome entier, de l'exome entier et du transcriptome de plusieurs tumeurs, y compris le MPNST.

Objectifs:

• Déterminer la faisabilité de la TEP FLT chez les patients atteints de NF1 et MPNST ou de lésions concernant MPNST, ou MPNST.
• Évaluer la capacité de la TEP FLT à distinguer la NP bénigne des lésions malignes et à déterminer si la TEP FLT est plus précise que la TEP FDG pour classer correctement une tumeur comme bénigne ou maligne.
• Évaluer la faisabilité du séquençage de l'exome entier et d'autres méthodes génétiques/génomiques, y compris la détection des changements épigénétiques et/ou d'expression et l'ARN Seq de la tumeur (MPNST ou lésion concernant le MPNST et la PN bénigne adjacente) en utilisant des techniques d'échantillonnage de radiologie interventionnelle chez des individus consentants avec NF1 participant à 10-C-0086.
• Effectuez une analyse clinique détaillée des personnes atteintes de NF1 et de MPNST ou de lésions concernant le MPNST.
• Effectuer une analyse pathologique détaillée des échantillons de biopsie des zones tumorales pour déterminer si une absorption accrue de FDG ou de FLT prédit une transformation maligne.
• Identifier les variantes génétiques somatiques qui distinguent la PN du MPNST et de la séquence germinale par séquençage de l'exome entier identifiant potentiellement des cibles pour le traitement.

Admissibilité:

• Patients NF1 avec des lésions concernant une malignité ou avec un MPNST actif.
• Volonté de s'inscrire au protocole NCI 08-C-0079 : étude d'histoire naturelle et évaluation longitudinale des enfants, des adolescents et des adultes atteints de neurofibromatose de type 1.

Concevoir:

• Jusqu'à 15 patients seront inscrits à cette étude pilote.
• Les patients subiront les évaluations suivantes :
• Évaluation clinique détaillée des manifestations de la NF1 sur le protocole NCI #08-C-0079

• Études d'imagerie comprenant :

  • IRM, FDG-PET/CT scans (en soins standards) chez tous les sujets ; et
  • [(18)F]-FLT-PET/CT (étude de recherche) chez des sujets âgés de 10 ans ou plus
• Conseil génétique (si vous participez à la partie prélèvement de sang germinal et analyse de biopsie de l'étude)

• Analyse tissulaire :

  --- Les patients âgés de 18 ans ou plus atteints de MPNST participeront à l'analyse des tissus, si des tissus d'archives consentants et correctement conservés sont disponibles, ou si le patient accepte une biopsie de recherche facultative (si elle est consentie et sûre). Les patients présentant des lésions concernant la malignité subiront des biopsies cliniquement indiquées des lésions concernant et du PN bénin adjacent (si consenti et sûr) pour une analyse pathologique détaillée et un séquençage de l'exome entier (co-inscription sur 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Pediatric Solid tumeurs et mise en place d'un référentiel pour les études biologiques connexes). Biopsies à réaliser par imagerie de fusion TEP en radiologie interventionnelle.

• Séquençage de l'exome entier d'un échantillon de sang germinal (facultatif) en cas de participation à l'analyse tissulaire (co-inscription sur 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Pediatric Solid Tumours and Establishment of a Repository for Related Biological Studies).
• Pour mieux caractériser les lésions concernant le MPNST et prédire celles à risque plus élevé de transformation maligne, nous corrélerons les résultats cliniques et d'imagerie, y compris l'évaluation radiographique avec FDG-PET/CT, et [(18)F]-FLT-PET/CT, pathologique évaluation des biopsies tumorales (si disponible) et analyse du séquençage de l'exome entier d'échantillons de sang germinal (si consenti) et d'échantillons de tumeur (si disponible).