Transformatie van plexiforme neurofibromen naar kwaadaardige perifere zenuwschedetumoren bij neurofibromatose type 1

Achtergrond:

• NF1 is een autosomaal dominante genetische aandoening die wordt gekenmerkt door verschillende kenmerken, waaronder de ontwikkeling van goedaardige plexiforme neurofibromen (PN) en kwaadaardige tumoren van de perifere zenuwschede (MPNST) van het zenuwstelsel.
• De ontwikkeling van MPNST is meestal het gevolg van een kwaadaardige transformatie in een reeds bestaande PN. Bijbehorende symptomen kunnen elkaar overlappen en zijn moeilijk te onderscheiden van de groei van een goedaardige PN. Momenteel is chirurgie de enige standaardbehandeling voor PN en MPNST.
• Het totale overlevingspercentage na 5 jaar voor NF1-patiënten met een MPNST is slecht; daarom is vroege detectie van kwaadaardige transformatie van een PN een belangrijk doel.
• Fluor-deoxy-glucose (FDG) positronemissietomografie (PET) in NF1 is bruikbaar bij het opsporen van kwaadaardige transformatie. Betreffende laesies kunnen echter een hoge FDG-opname hebben en goedaardig zijn bij biopsie.
• Fluoro-thymidine (FLT) PET meet celcycli en proliferatie. Kwaadaardige laesies hebben hogere proliferatiesnelheden dan goedaardige tumoren; daarom kan FLT-PET gevoelig en specifiek zijn bij de vroege opsporing van kwaadaardige transformatie en bij het beoordelen van de respons.
• Genetische analyse is een belangrijk onderdeel bij het evalueren van de transformatie van PN naar MPNST. Biallelische NF1- en tumorsuppressorgenmutaties (p53, INK4A, p27kip1), verhoogde Ras-activiteit en abnormale groeifactorsignalering zijn beschreven, maar er is geen bekende signatuur voor MPNST.
• Massaal parallelle (volgende generatie) sequencing-technologie maakt sequencing van het hele genoom, het hele exoom en het transcriptoom mogelijk van meerdere tumoren, waaronder MPNST.

Doelstellingen:

• Bepaal de haalbaarheid van FLT PET bij patiënten met NF1 en MPNST of laesies met betrekking tot MPNST of MPNST.
• Evalueer het vermogen van FLT PET om goedaardige PN te onderscheiden van kwaadaardige laesies, en om te bepalen of FLT PET nauwkeuriger is dan FDG PET bij het correct classificeren van een tumor als goedaardig of kwaadaardig.
• Evalueer de haalbaarheid van sequentiebepaling van het hele exoom en andere genetische / genomische methoden, inclusief detectie van epigenetische en / of expressieveranderingen en RNA Seq van tumor (MPNST of laesie betreffende voor MPNST en aangrenzende goedaardige PN) biopsieën met behulp van interventionele radiologische bemonsteringstechnieken bij instemmende personen met NF1 die deelneemt aan 10-C-0086.
• Voer een gedetailleerde klinische analyse uit van personen met NF1 en MPNST of laesies die betrekking hebben op MPNST.
• Voer een gedetailleerde pathologische analyse uit van biopsiespecimens uit tumorgebieden om te bepalen of een verhoogde opname van FDG of FLT een maligne transformatie voorspelt.
• Identificeer somatische genetische varianten die PN onderscheiden van MPNST en van kiembaansequentie door sequentiëring van het hele exoom, waardoor mogelijk doelen voor behandeling kunnen worden geïdentificeerd.

Geschiktheid:

• NF1-patiënten met laesies die betrekking hebben op maligniteit of met actieve MPNST.
• Bereidheid om in te schrijven op NCI-protocol 08-C-0079: Natural History Study and Longitudinale Assessment of Children, Adolescents, and Adults with Neurofibromatosis Type 1.

Ontwerp:

• Er zullen maximaal 15 patiënten worden ingeschreven voor deze pilotstudie.
• Patiënten ondergaan de volgende evaluaties:
• Gedetailleerde klinische evaluatie van NF1-manifestaties op NCI-protocol #08-C-0079

• Beeldvormende onderzoeken, waaronder:

  • MRI, FDG-PET/CT-scans (als standaardzorg) bij alle proefpersonen; en
  • [(18)F]-FLT-PET/CT (onderzoeksstudie) bij proefpersonen van 10 jaar of ouder
• Erfelijkheidsadvisering (bij deelname aan de kiembaanbloedafname en biopsieanalyse van het onderzoek)

• Weefselanalyse:

  ---Patiënten van 18 jaar of ouder met MPNST zullen deelnemen aan weefselanalyse, als daarvoor toestemming is en op de juiste wijze bewaard archiefmateriaal beschikbaar is, of als de patiënt instemt met optionele onderzoeksbiopsie (indien toestemming gegeven en veilig). Patiënten met laesies die betrekking hebben op maligniteit zullen klinisch geïndiceerde biopsieën ondergaan van betreffende laesies en van aangrenzende goedaardige PN (indien goedgekeurd en veilig) voor gedetailleerde pathologische analyse en volledige exome-sequencing (co-inschrijving op 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Paediatric Solid Tumoren en oprichting van een opslagplaats voor verwante biologische studies). Biopsieën die moeten worden geleid door PET-fusiebeeldvorming in interventionele radiologie.

• Hele exome-sequencing van een kiembaanbloedmonster (optioneel) als u deelneemt aan de weefselanalyse (co-inschrijving op 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Pediatric Solid Tumors and Establishing of a Repository for Related Biological Studies).
• Om de laesies met betrekking tot MPNST beter te karakteriseren en die met een hoger risico op maligne transformatie te voorspellen, zullen we klinische en beeldvormende bevindingen, inclusief radiografische evaluatie, correleren met FDG-PET/CT, en [(18)F]-FLT-PET/CT, pathologische evaluatie van tumorbiopten (indien beschikbaar) en analyse van volledige exoomsequencing van kiembaanbloedmonsters (indien goedgekeurd) en van tumormonsters (indien beschikbaar).