Transformación de neurofibromas plexiformes en tumores malignos de la vaina del nervio periférico en la neurofibromatosis tipo 1

Antecedentes:

• La NF1 es un trastorno genético autosómico dominante que se caracteriza por características distintas que incluyen el desarrollo de neurofibromas plexiformes benignos (PN) y tumores malignos de la vaina del nervio periférico (MPNST) tumores del sistema nervioso.
• El desarrollo de MPNST generalmente resulta de la transformación maligna en una PN preexistente. Los síntomas asociados pueden superponerse y ser difíciles de distinguir del crecimiento de una NP benigna. Actualmente, la cirugía es el único tratamiento estándar para PN y MPNST.
• La tasa de supervivencia general a 5 años para los pacientes con NF1 con MPNST es baja; por lo tanto, la detección temprana de la transformación maligna de una NP es un objetivo importante.
• La tomografía por emisión de positrones (PET) con fluorodesoxiglucosa (FDG) en la NF1 tiene utilidad para detectar la transformación maligna. Sin embargo, las lesiones preocupantes pueden tener una alta captación de FDG y ser benignas en la biopsia.
• La PET con fluorotimidina (FLT) mide el ciclo celular y la proliferación. Las lesiones malignas tienen tasas de proliferación más altas que los tumores benignos; por lo tanto, FLT-PET puede ser sensible y específico en la detección temprana de transformación maligna y evaluar la respuesta.
• El análisis genético es un componente importante en la evaluación de la transformación de PN a MPNST. Se han descrito mutaciones bialélicas de NF1 y del gen supresor de tumores (p53, INK4A, p27kip1), aumento de la actividad de Ras y señalización anormal del factor de crecimiento, pero no hay una firma conocida para MPNST.
• La tecnología de secuenciación masivamente paralela (próxima generación) permite la secuenciación del genoma completo, el exoma completo y el transcriptoma de múltiples tumores, incluido MPNST.

Objetivos:

• Determinar la viabilidad de FLT PET en pacientes con NF1 y MPNST o lesiones relacionadas con MPNST o MPNST.
• Evaluar la capacidad de la FLT PET para distinguir la NP benigna de las lesiones malignas y determinar si la FLT PET es más precisa que la FDG PET para clasificar correctamente un tumor como benigno o maligno.
• Evaluar la viabilidad de la secuenciación del exoma completo y otros métodos genéticos/genómicos, incluida la detección de cambios epigenéticos y/o de expresión y secuencias de ARN de biopsias tumorales (MPNST o lesión preocupante para MPNST y PN benigna adyacente) utilizando técnicas de muestreo de radiología intervencionista en individuos que lo consienten. con NF1 participando en 10-C-0086.
• Realice análisis clínicos detallados de personas con NF1 y MPNST o lesiones relacionadas con MPNST.
• Realice un análisis patológico detallado de especímenes de biopsia de áreas tumorales para determinar si una mayor captación de FDG o FLT predice una transformación maligna.
• Identifique las variantes genéticas somáticas que distinguen la PN de la MPNST y de la secuencia de la línea germinal mediante la secuenciación del exoma completo, lo que podría identificar objetivos para el tratamiento.

Elegibilidad:

• Pacientes NF1 con lesiones preocupantes por malignidad o con MPNST activo.
• Disponibilidad para inscribirse en el protocolo 08-C-0079 del NCI: Estudio de historia natural y evaluación longitudinal de niños, adolescentes y adultos con neurofibromatosis tipo 1.

Diseño:

• Se inscribirán hasta 15 pacientes en este estudio piloto.
• Los pacientes se someterán a las siguientes evaluaciones:
• Evaluación clínica detallada de las manifestaciones de NF1 en el protocolo NCI #08-C-0079

• Estudios de imagen que incluyen:

  • MRI, FDG-PET/CT scans (como atención estándar) en todos los sujetos; y
  • [(18)F]-FLT-PET/CT (estudio de investigación) en sujetos de 10 años de edad o más
• Asesoramiento genético (si participa en la parte del estudio de muestreo de sangre de línea germinal y análisis de biopsia)

• Análisis de tejidos:

  ---Los pacientes de 18 años de edad o más con MPNST participarán en el análisis de tejido, si se dispone de tejido de archivo preservado adecuadamente y con su consentimiento, o si el paciente accede a una biopsia de investigación opcional (si lo consiente y es seguro). Los pacientes con lesiones preocupantes por malignidad se someterán a biopsias clínicamente indicadas de lesiones preocupantes y de NP benigna adyacente (si se consiente y es seguro) para un análisis patológico detallado y secuenciación del exoma completo (inscripción conjunta en 10-C-0086 Análisis ómico integral de sólidos pediátricos). Tumores y Establecimiento de un Depósito para Estudios Biológicos Relacionados). Biopsias a ser dirigidas por imágenes de fusión PET en radiología intervencionista.

• Secuenciación del exoma completo de una muestra de sangre de línea germinal (opcional) si participa en el análisis de tejido (inscripción conjunta en 10-C-0086 Análisis ómico integral de tumores sólidos pediátricos y establecimiento de un depósito para estudios biológicos relacionados).
• Para caracterizar mejor las lesiones relacionadas con MPNST y predecir aquellas con mayor riesgo de transformación maligna, correlacionaremos los hallazgos clínicos y de imágenes, incluida la evaluación radiográfica con FDG-PET/CT y [(18)F]-FLT-PET/CT, resultados patológicos. evaluación de biopsias tumorales (si está disponible), y análisis de secuenciación del exoma completo de muestras de sangre de la línea germinal (si se consiente) y de muestras tumorales (cuando esté disponible).