Transformation plexiformer Neurofibrome zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren bei Neurofibromatose Typ 1

Hintergrund:

• NF1 ist eine autosomal dominante genetische Störung, die durch unterschiedliche Merkmale gekennzeichnet ist, darunter die Entwicklung von gutartigen plexiformen Neurofibromen (PN) und bösartigen Tumoren der peripheren Nervenscheide (MPNST) des Nervensystems.
• Die Entwicklung von MPNST resultiert typischerweise aus einer malignen Transformation in einer vorbestehenden PN. Assoziierte Symptome können sich überschneiden und schwer vom Wachstum einer gutartigen PN zu unterscheiden sein. Derzeit ist die Operation die einzige Standardbehandlung für PN und MPNST.
• Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für NF1-Patienten mit einem MPNST ist schlecht; Daher ist die Früherkennung einer malignen Transformation einer PN ein wichtiges Ziel.
• Fluor-Desoxy-Glucose (FDG) Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in NF1 ist nützlich beim Nachweis einer malignen Transformation. Betroffene Läsionen können jedoch eine hohe FDG-Aufnahme aufweisen und bei der Biopsie gutartig sein.
• Fluor-Thymidin (FLT) PET misst den Zellzyklus und die Proliferation. Bösartige Läsionen haben höhere Proliferationsraten als gutartige Tumore; Daher kann FLT-PET bei der Früherkennung maligner Transformation und der Beurteilung des Ansprechens empfindlich und spezifisch sein.
• Die genetische Analyse ist eine wichtige Komponente bei der Bewertung der Transformation von PN zu MPNST. Biallelische NF1- und Tumorsuppressor-Genmutationen (p53, INK4A, p27kip1), erhöhte Ras-Aktivität und abnormale Wachstumsfaktor-Signalgebung wurden beschrieben, aber es gibt keine bekannte Signatur für MPNST.
• Die massiv parallele Sequenzierungstechnologie ( Next Generation ) ermöglicht die Sequenzierung des gesamten Genoms, des gesamten Exoms und des Transkriptoms mehrerer Tumoren, einschließlich MPNST.

Ziele:

• Bestimmen Sie die Durchführbarkeit von FLT-PET bei Patienten mit NF1 und MPNST oder Läsionen, die MPNST oder MPNST betreffen.
• Bewerten Sie die Fähigkeit der FLT-PET, gutartige PN von bösartigen Läsionen zu unterscheiden und festzustellen, ob die FLT-PET bei der korrekten Klassifizierung eines Tumors als gutartig oder bösartig genauer ist als die FDG-PET.
• Bewerten Sie die Durchführbarkeit der Sequenzierung des gesamten Exoms und anderer genetischer/genomischer Methoden, einschließlich der Erkennung von epigenetischen und/oder Expressionsänderungen und RNA-Seq-Biopsien des Tumors (MPNST oder Läsion bezüglich MPNST und angrenzender gutartiger PN) unter Verwendung von interventionellen radiologischen Probenahmetechniken bei einwilligenden Personen wobei NF1 an 10-C-0086 teilnimmt.
• Führen Sie eine detaillierte klinische Analyse von Personen mit NF1 und MPNST oder Läsionen durch, die MPNST betreffen.
• Führen Sie eine detaillierte pathologische Analyse von Biopsieproben aus Tumorbereichen durch, um festzustellen, ob eine erhöhte Aufnahme von FDG oder FLT eine maligne Transformation vorhersagt.
• Identifizieren Sie somatische genetische Varianten, die PN von MPNST und von der Keimbahnsequenz unterscheiden, indem Sie das gesamte Exom sequenzieren und potenziell Ziele für die Behandlung identifizieren.

Teilnahmeberechtigung:

• NF1-Patienten mit bösartigen Läsionen oder mit aktivem MPNST.
• Bereitschaft, sich für das NCI-Protokoll 08-C-0079 anzumelden: Natural History Study and Longitudinal Assessment of Children, Adolescents, and Adults with Neurofibromatose Type 1.

Design:

• Bis zu 15 Patienten werden in diese Pilotstudie aufgenommen.
• Die Patienten werden den folgenden Untersuchungen unterzogen:
• Detaillierte klinische Bewertung von NF1-Manifestationen gemäß NCI-Protokoll Nr. 08-C-0079

• Bildgebende Studien einschließlich:

  • MRT, FDG-PET/CT-Scans (als Standardversorgung) in allen Fächern; und
  • [(18)F]-FLT-PET/CT (Forschungsstudie) bei Probanden ab 10 Jahren
• Genetische Beratung (bei Teilnahme am Keimbahn-Blutentnahme- und Biopsieanalyse-Teil der Studie)

• Gewebeanalyse:

  ---Patienten ab 18 Jahren mit MPNST werden an der Gewebeanalyse teilnehmen, wenn einwilligendes und angemessen konserviertes Archivgewebe verfügbar ist oder wenn der Patient einer optionalen Forschungsbiopsie zustimmt (falls eingewilligt und sicher). Patienten mit bösartigen Läsionen werden klinisch indizierten Biopsien der betreffenden Läsionen und der angrenzenden gutartigen PN (sofern genehmigt und sicher) für eine detaillierte pathologische Analyse und Sequenzierung des gesamten Exoms unterzogen (Koregistrierung für 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Pediatric Solid Tumoren und Einrichtung eines Repositoriums für verwandte biologische Studien). Durch PET-Fusionsbildgebung gesteuerte Biopsien in der interventionellen Radiologie.

• Gesamtexom-Sequenzierung einer Keimbahn-Blutprobe (optional) bei Teilnahme an der Gewebeanalyse (Co-Einschreibung auf 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Pediatric Solid Tumors and Establishment of a Repository for Related Biological Studies).
• Um Läsionen, die MPNST betreffen, besser zu charakterisieren und diejenigen mit einem höheren Risiko für maligne Transformation vorherzusagen, werden wir klinische und bildgebende Befunde korrelieren, einschließlich radiologischer Auswertung mit FDG-PET/CT und [(18)F]-FLT-PET/CT, pathologisch Auswertung von Tumorbiopsien (falls vorhanden) und Analyse der gesamten Exomsequenzierung von Keimbahnblutproben (falls eingewilligt) und von Tumorproben (falls vorhanden).