Plexiform neurofibromák átalakítása rosszindulatú perifériás ideghüvely daganatokká 1. típusú neurofibromatózisban

Háttér:

• Az NF1 egy autoszomális domináns genetikai rendellenesség, amelyet különböző jellemzők jellemeznek, beleértve a jóindulatú plexiform neurofibromák (PN) és az idegrendszer rosszindulatú perifériás ideghüvely-daganatainak (MPNST) kialakulását.
• Az MPNST kialakulása jellemzően egy már létező PN rosszindulatú átalakulásának eredménye. A kapcsolódó tünetek átfedhetik egymást, és nehéz megkülönböztetni őket a jóindulatú PN növekedésétől. Jelenleg a műtét az egyetlen standard kezelés a PN és MPNST kezelésére.
• Az MPNST-ben szenvedő NF1-betegek 5 éves teljes túlélési aránya alacsony; ezért fontos cél a PN rosszindulatú átalakulásának korai felismerése.
• A fluor-dezoxi-glükóz (FDG) pozitronemissziós tomográfia (PET) az NF1-ben hasznos a rosszindulatú transzformáció kimutatásában. A léziók esetében azonban magas az FDG-felvétel, és a biopszia során jóindulatúak lehetnek.
• A fluor-timidin (FLT) PET a sejtciklust és a sejtburjánzást méri. A rosszindulatú elváltozások szaporodási aránya magasabb, mint a jóindulatú daganatoké; ezért az FLT-PET érzékeny és specifikus lehet a rosszindulatú transzformáció korai felismerésében és a válasz értékelésében.
• A genetikai elemzés fontos összetevő a PN MPNST-vé való átalakulásának értékelésében. Biallélikus NF1 és tumorszuppresszor génmutációkat (p53, INK4A, p27kip1), fokozott Ras-aktivitást és abnormális növekedési faktor jelátvitelt írtak le, de az MPNST-re nem ismert aláírás.
• A masszívan párhuzamos (következő generációs) szekvenálási technológia lehetővé teszi több tumor teljes genom, teljes exóma és transzkriptom szekvenálását, beleértve az MPNST-t is.

Célok:

• Határozza meg az FLT PET megvalósíthatóságát NF1 és MPNST vagy MPNST vagy MPNST miatti elváltozásokban szenvedő betegeknél.
• Értékelje az FLT PET azon képességét, hogy meg tudja-e különböztetni a jóindulatú PN-t a rosszindulatú elváltozásoktól, és meghatározza, hogy az FLT PET pontosabb-e, mint az FDG PET a daganatok jóindulatú vagy rosszindulatúként való besorolásában.
• Értékelje a teljes exóm szekvenálás és más genetikai/genomikai módszerek megvalósíthatóságát, beleértve az epigenetikai és/vagy expressziós változások kimutatását és a tumor RNS-szekvenciáját (MPNST vagy az MPNST-re és a szomszédos jóindulatú PN-re vonatkozó lézió) biopsziák, intervenciós radiológiai mintavételi technikák segítségével beleegyező egyéneknél az NF1 részvételével a 10-C-0086.
• Végezzen részletes klinikai elemzést az NF1-vel és MPNST-vel vagy az MPNST-vel kapcsolatos elváltozásokkal rendelkező egyénekről.
• Végezze el a daganatos területekről vett biopsziás minták részletes patológiai elemzését annak meghatározására, hogy az FDG vagy FLT fokozott felvétele előrevetíti-e a rosszindulatú átalakulást.
• Azonosítsa azokat a szomatikus genetikai variánsokat, amelyek megkülönböztetik a PN-t az MPNST-től és a csíravonal-szekvenciától a teljes exóm szekvenálás segítségével, amely potenciálisan azonosítja a kezelés célpontjait.

Jogosultság:

• NF1-es betegek, akiknek rosszindulatú elváltozásai vannak, vagy aktív MPNST-vel.
• Beiratkozási hajlandóság a 08-C-0079 számú NCI protokollra: Természettörténeti tanulmány és 1. típusú neurofibromatózisban szenvedő gyermekek, serdülők és felnőttek longitudinális értékelése.

Tervezés:

• Legfeljebb 15 beteget vonnak be ebbe a kísérleti vizsgálatba.
• A betegek a következő értékeléseken esnek át:
• Az NF1 megnyilvánulásainak részletes klinikai értékelése a 08-C-0079 számú NCI protokoll alapján

• Képalkotó vizsgálatok, beleértve:

  • MRI, FDG-PET/CT (standard ellátásként) minden alanynál; és
  • [(18)F]-FLT-PET/CT (kutatási vizsgálat) 10 éves vagy idősebb alanyokon
• Genetikai tanácsadás (ha részt vesz a vizsgálat csíravonal vérmintájának és biopsziás elemzésének részében)

• Szövetelemzés:

  ---A 18 éves vagy annál idősebb MPNST-ben szenvedő betegek részt vesznek a szövetelemzésben, ha rendelkezésre állnak beleegyező és megfelelően megőrzött archív szövetek, vagy ha a beteg beleegyezik az opcionális kutatási biopsziába (ha beleegyezik és biztonságos). A rosszindulatú elváltozásokban szenvedő betegek klinikailag indokolt biopszián esnek át az érintett elváltozásokról és a szomszédos jóindulatú PN-ről (ha beleegyezik és biztonságos) a részletes patológiai elemzés és a teljes exóma szekvenálása céljából (együtt-bejegyzés a 10-C-0086 gyermekgyógyászati ​​szilárd anyag átfogó omikaelemzésén). Daganatok és a kapcsolódó biológiai tanulmányok tárházának kialakítása). PET fúziós képalkotással irányítandó biopsziák az intervenciós radiológiában.

• A csíravonal vérmintájának teljes exóma szekvenálása (opcionális), ha részt vesz a szövetelemzésben (együttfelvétel a 10-C-0086 gyermekgyógyászati ​​szilárd daganatok átfogó omikai elemzésével és a kapcsolódó biológiai vizsgálatok tárházának létrehozása).
• Az MPNST-vel kapcsolatos elváltozások jobb jellemzése és a rosszindulatú átalakulás nagyobb kockázatával rendelkezők előrejelzése érdekében a klinikai és képalkotó leleteket, beleértve a radiográfiás értékelést az FDG-PET/CT-vel és a [(18)F]-FLT-PET/CT, patológiás vizsgálatokkal, összefüggésbe hozzuk. tumorbiopsziák értékelése (ha rendelkezésre áll), és a csíravonal vérmintáinak teljes exome szekvenálásának elemzése (ha beleegyezik) és a tumormintákból (ha rendelkezésre áll).