Trasformazione di neurofibromi plessiformi in tumori maligni della guaina dei nervi periferici nella neurofibromatosi di tipo 1

Sfondo:

• NF1 è una malattia genetica autosomica dominante caratterizzata da caratteristiche distinte tra cui lo sviluppo di neurofibromi plessiformi benigni (PN) e tumori maligni della guaina dei nervi periferici (MPNST) tumori del sistema nervoso.
• Lo sviluppo di MPNST deriva tipicamente dalla trasformazione maligna in una PN preesistente. I sintomi associati possono sovrapporsi ed essere difficili da distinguere dalla crescita di una PN benigna. Attualmente la chirurgia è l'unico trattamento standard per PN e MPNST.
• Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni per i pazienti NF1 con MPNST è scarso; pertanto, la diagnosi precoce della trasformazione maligna di una PN è un obiettivo importante.
• La tomografia a emissione di positroni (PET) con fluoro-desossi-glucosio (FDG) in NF1 ha utilità nel rilevare la trasformazione maligna. Tuttavia, le lesioni relative possono avere un'elevata captazione di FDG ed essere benigne alla biopsia.
• La PET con fluoro-timidina (FLT) misura il ciclo cellulare e la proliferazione. Le lesioni maligne hanno tassi di proliferazione più elevati rispetto ai tumori benigni; pertanto, FLT-PET può essere sensibile e specifico nella diagnosi precoce della trasformazione maligna e valutare la risposta.
• L'analisi genetica è una componente importante nella valutazione della trasformazione di PN in MPNST. Sono state descritte mutazioni del gene biallelico NF1 e oncosoppressore (p53, INK4A, p27kip1), aumento dell'attività di Ras e segnalazione anormale del fattore di crescita, ma non esiste una firma nota per MPNST.
• La tecnologia di sequenziamento massicciamente parallela (di nuova generazione) consente il sequenziamento dell'intero genoma, dell'intero esoma e del trascrittoma di più tumori, incluso l'MPNST.

Obiettivi:

• Determinare la fattibilità di FLT PET in pazienti con NF1 e MPNST o lesioni relative a MPNST o MPNST.
• Valutare la capacità della FLT PET di distinguere la PN benigna dalle lesioni maligne e di determinare se la FLT PET è più accurata della FDG PET nel classificare correttamente un tumore come benigno o maligno.
• Valutare la fattibilità del sequenziamento dell'intero esoma e di altri metodi genetici/genomici, incluso il rilevamento di cambiamenti epigenetici e/o di espressione e RNA Seq di biopsie del tumore (MPNST o lesione relativa per MPNST e PN benigna adiacente) utilizzando tecniche di campionamento di radiologia interventistica in soggetti consenzienti con NF1 che partecipa a 10-C-0086.
• Eseguire un'analisi clinica dettagliata di individui con NF1 e MPNST o lesioni relative a MPNST.
• Eseguire un'analisi patologica dettagliata dei campioni bioptici dalle aree tumorali per determinare se l'aumento dell'assorbimento di FDG o FLT predice la trasformazione maligna.
• Identificare le varianti genetiche somatiche che distinguono la PN dall'MPNST e dalla sequenza della linea germinale mediante il sequenziamento dell'intero esoma, potenzialmente identificando gli obiettivi per il trattamento.

Eleggibilità:

• Pazienti NF1 con lesioni di natura maligna o con MPNST attivo.
• Disponibilità a iscriversi al protocollo NCI 08-C-0079: Studio di storia naturale e valutazione longitudinale di bambini, adolescenti e adulti con neurofibromatosi di tipo 1.

Design:

• Fino a 15 pazienti saranno arruolati in questo studio pilota.
• I pazienti saranno sottoposti alle seguenti valutazioni:
• Valutazione clinica dettagliata delle manifestazioni NF1 sul protocollo NCI #08-C-0079

• Studi di imaging tra cui:

  • Scansioni MRI, FDG-PET/TC (come cura standard) in tutti i soggetti; e
  • [(18)F]-FLT-PET/TC (studio di ricerca) in soggetti di età pari o superiore a 10 anni
• Consulenza genetica (se si partecipa alla parte dello studio relativa al prelievo di sangue della linea germinale e all'analisi della biopsia)

• Analisi dei tessuti:

  --- I pazienti di età pari o superiore a 18 anni con MPNST parteciperanno all'analisi dei tessuti, se è disponibile tessuto d'archivio consenziente e opportunamente conservato o se il paziente acconsente alla biopsia di ricerca facoltativa (se acconsentito e sicuro). I pazienti con lesioni relative alla malignità saranno sottoposti a biopsie clinicamente indicate delle lesioni interessate e della PN benigna adiacente (se consentito e sicuro) per un'analisi patologica dettagliata e il sequenziamento dell'intero esoma (co-iscrizione su 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Pediatric Solid Tumori e creazione di un deposito per studi biologici correlati). Biopsie da dirigere mediante imaging di fusione PET in radiologia interventistica.

• Sequenziamento dell'intero esoma di un campione di sangue della linea germinale (facoltativo) se si partecipa all'analisi dei tessuti (co-iscrizione su 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Pediatric Solid Tumors and Establishment of a Repository for Related Biological Studies).
• Per caratterizzare meglio le lesioni relative all'MPNST e prevedere quelle a più alto rischio di trasformazione maligna, metteremo in correlazione i risultati clinici e di imaging, inclusa la valutazione radiografica con FDG-PET/CT e [(18)F]-FLT-PET/CT, patologico valutazione delle biopsie tumorali (se disponibile) e analisi del sequenziamento dell'intero esoma di campioni di sangue germinale (se consentito) e di campioni tumorali (se disponibile).