Трансформация плексиформных нейрофибром в злокачественные опухоли оболочек периферических нервов при нейрофиброматозе 1 типа

Задний план:

• NF1 представляет собой аутосомно-доминантное генетическое заболевание, характеризующееся различными признаками, включая развитие доброкачественных плексиформных нейрофибром (PN) и злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (MPNST) в нервной системе.
• Развитие MPNST обычно является результатом злокачественной трансформации ранее существовавшего PN. Сопутствующие симптомы могут накладываться друг на друга, и их трудно отличить от роста доброкачественной PN. В настоящее время хирургическое вмешательство является единственным стандартным методом лечения PN и MPNST.
• Пятилетняя общая выживаемость для пациентов с NF1 с MPNST низкая; поэтому раннее выявление злокачественной трансформации PN является важной целью.
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с фтор-дезоксиглюкозой (ФДГ) при NF1 полезна для выявления злокачественной трансформации. Однако соответствующие поражения могут иметь высокое поглощение ФДГ и быть доброкачественными при биопсии.
• ПЭТ с фтортимидином (FLT) измеряет клеточный цикл и пролиферацию. Злокачественные образования имеют более высокую скорость пролиферации, чем доброкачественные опухоли; следовательно, FLT-PET может быть чувствительной и специфичной при раннем выявлении злокачественной трансформации и оценке ответа.
• Генетический анализ является важным компонентом в оценке трансформации PN в MPNST. Были описаны биаллельные мутации NF1 и гена-супрессора опухоли (p53, INK4A, p27kip1), повышенная активность Ras и аномальная передача сигналов фактора роста, но нет известных признаков MPNST.
• Массивно-параллельное (следующее поколение) технология секвенирования позволяет проводить секвенирование всего генома, всего экзома и транскриптома множественных опухолей, включая MPNST.

Цели:

• Определите возможность проведения FLT PET у пациентов с NF1 и MPNST или поражениями, связанными с MPNST или MPNST.
• Оценить способность FLT PET отличать доброкачественные PN от злокачественных образований и определить, является ли FLT PET более точным, чем FDG PET, для правильной классификации опухоли как доброкачественной или злокачественной.
• Оценить осуществимость полноэкзомного секвенирования и других генетических/геномных методов, включая обнаружение эпигенетических изменений и/или экспрессионных изменений и секвенирование РНК опухоли (MPNST или поражение, связанное с MPNST и соседними доброкачественными PN) при биопсии с использованием методов интервенционной радиологии для взятия образцов у согласившихся лиц. с участием NF1 в 10-C-0086.
• Проведите подробный клинический анализ лиц с NF1 и MPNST или поражениями, связанными с MPNST.
• Выполните подробный патологический анализ образцов биопсии из областей опухоли, чтобы определить, предсказывает ли повышенное поглощение FDG или FLT злокачественную трансформацию.
• Идентифицируйте соматические генетические варианты, которые отличают PN от MPNST и от последовательности зародышевой линии, путем полноэкзомного секвенирования, потенциально определяющего цели для лечения.

Право на участие:

• Пациенты с NF1 с поражениями, относящимися к злокачественным новообразованиям, или с активным MPNST.
• Готовность зарегистрироваться в соответствии с протоколом NCI 08-C-0079: Исследование естественной истории и продольная оценка детей, подростков и взрослых с нейрофиброматозом типа 1.

Дизайн:

• В этом пилотном исследовании примут участие до 15 пациентов.
• Пациенты проходят следующие обследования:
• Подробная клиническая оценка проявлений NF1 по протоколу NCI № 08-C-0079

• Визуальные исследования, в том числе:

  • МРТ, ФДГ-ПЭТ/КТ (как стандартное лечение) у всех субъектов; и
  • [(18)F]-FLT-PET/CT (научное исследование) у субъектов в возрасте 10 лет и старше
• Генетическое консультирование (при участии в части исследования, связанной с забором крови зародышевой линии и анализом биопсии)

• Анализ тканей:

  ---Пациенты в возрасте 18 лет и старше с MPNST будут участвовать в анализе ткани, если имеется согласие и надлежащим образом сохраненная архивная ткань, или если пациент согласен на необязательную исследовательскую биопсию (если есть согласие и безопасность). Пациентам с поражениями, относящимися к злокачественным новообразованиям, будут проведены клинически показанные биопсии соответствующих поражений и прилегающих доброкачественных PN (при наличии согласия и безопасности) для детального патологического анализа и секвенирования всего экзома (совместное участие в программе 10-C-0086 Комплексный анализ Omics педиатрических солидных опухоли и создание репозитория соответствующих биологических исследований). Биопсии должны быть направлены на визуализацию слияния ПЭТ в интервенционной радиологии.

• Полноэкзомное секвенирование образца крови зародышевой линии (необязательно) при участии в анализе ткани (совместное участие в программе 10-C-0086 Комплексный омический анализ педиатрических солидных опухолей и создание репозитория для связанных биологических исследований).
• Чтобы лучше охарактеризовать поражения, связанные с MPNST, и предсказать те, которые имеют более высокий риск злокачественной трансформации, мы сопоставим клинические и визуализационные данные, включая рентгенографическую оценку с FDG-PET/CT и [(18)F]-FLT-PET/CT, патологические оценка биоптатов опухолей (при наличии) и анализ секвенирования полного экзома образцов крови зародышевой линии (при наличии согласия) и образцов опухолей (при наличии).