Transformacja nerwiakowłókniaków splotowatych w złośliwe guzy osłonek nerwów obwodowych w nerwiakowłókniakowatości typu 1

Tło:

• NF1 jest chorobą genetyczną dziedziczoną autosomalnie dominująco, charakteryzującą się odrębnymi cechami, w tym rozwojem łagodnych nerwiakowłókniaków splotowatych (PN) i złośliwych guzów osłonek nerwów obwodowych (MPNST) w układzie nerwowym.
• Rozwój MPNST zwykle wynika z transformacji złośliwej w istniejącym wcześniej PN. Objawy towarzyszące mogą nakładać się na siebie i być trudne do odróżnienia od wzrostu łagodnego PN. Obecnie jedynym standardowym sposobem leczenia PN i MPNST jest operacja.
• 5-letni całkowity wskaźnik przeżycia dla pacjentów z NF1 z MPNST jest niski; dlatego ważnym celem jest wczesne wykrycie transformacji złośliwej PN.
• Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) fluoro-deoksy-glukozy (FDG) w NF1 jest przydatna w wykrywaniu transformacji złośliwej. Jednak zmiany dotyczące mogą mieć wysoki wychwyt FDG i być łagodne w biopsji.
• Fluoro-tymidyna (FLT) PET mierzy cykl komórkowy i proliferację. Zmiany złośliwe mają wyższy wskaźnik proliferacji niż guzy łagodne; dlatego FLT-PET może być czuły i swoisty we wczesnym wykrywaniu transformacji złośliwej i ocenie odpowiedzi.
• Analiza genetyczna jest ważnym elementem oceny transformacji PN do MPNST. Opisano bialleliczne mutacje NF1 i genu supresorowego nowotworów (p53, INK4A, p27kip1), zwiększoną aktywność Ras i nieprawidłową sygnalizację czynnika wzrostu, ale nie jest znana sygnatura dla MPNST.
• Technologia sekwencjonowania masowo równoległego (nowej generacji) umożliwia sekwencjonowanie całego genomu, całego eksomu i transkryptomu wielu nowotworów, w tym MPNST.

Cele:

• Określenie wykonalności FLT PET u pacjentów z NF1 i MPNST lub zmianami dotyczącymi MPNST lub MPNST.
• Oceń zdolność FLT PET do odróżnienia łagodnej PN od zmian złośliwych oraz do określenia, czy FLT PET jest dokładniejszy niż FDG PET w prawidłowym klasyfikowaniu guza jako łagodnego lub złośliwego.
• Oceń wykonalność sekwencjonowania całego egzomu i innych metod genetycznych/genomicznych, w tym wykrywania zmian epigenetycznych i/lub ekspresji oraz seq RNA guza (MPNST lub zmiany dotyczącej MPNST i przylegającego łagodnego PN) biopsji przy użyciu technik radiologii interwencyjnej pobierania próbek u osób wyrażających zgodę z NF1 uczestniczącym w 10-C-0086.
• Wykonaj szczegółową analizę kliniczną osób z NF1 i MPNST lub zmianami dotyczącymi MPNST.
• Przeprowadź szczegółową analizę patologiczną próbek biopsyjnych z obszarów guza, aby określić, czy zwiększone wychwytywanie FDG lub FLT przewiduje transformację złośliwą.
• Zidentyfikuj somatyczne warianty genetyczne, które odróżniają PN od MPNST i od sekwencji linii zarodkowej, poprzez sekwencjonowanie całego egzomu, potencjalnie identyfikując cele do leczenia.

Uprawnienia:

• Pacjenci z NF1 ze zmianami o charakterze złośliwym lub z aktywnym MPNST.
• Chęć zapisania się na protokół NCI 08-C-0079: Badanie historii naturalnej i ocena podłużna dzieci, młodzieży i dorosłych z nerwiakowłókniakowatością typu 1.

Projekt:

• Do tego pilotażowego badania zostanie włączonych do 15 pacjentów.
• Pacjenci zostaną poddani następującym ocenom:
• Szczegółowa ocena kliniczna objawów NF1 w protokole NCI nr 08-C-0079

• Badania obrazowe, w tym:

  • MRI, FDG-PET/CT (w ramach standardowej opieki) u wszystkich pacjentów; oraz
  • [(18)F]-FLT-PET/CT (badanie naukowe) u osób w wieku 10 lat lub starszych
• Poradnictwo genetyczne (w przypadku udziału w części badania dotyczącej pobierania krwi z linii płciowej i analizy biopsji)

• Analiza tkanek:

  ---Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi z MPNST będą uczestniczyć w analizie tkanek, jeśli dostępna jest odpowiednio zachowana archiwalna tkanka za zgodą lub jeśli pacjent wyrazi zgodę na opcjonalną biopsję badawczą (jeśli wyrazi na to zgodę i będzie to bezpieczne). Pacjenci ze zmianami wskazującymi na nowotwór złośliwy zostaną poddani klinicznie wskazanym biopsjom odpowiednich zmian i przylegającej łagodnej PN (jeśli wyrażono na to zgodę i jest to bezpieczne) w celu szczegółowej analizy patologicznej i sekwencjonowania całego eksomu (wspólna rejestracja na 10-C-0086 Kompleksowa analiza Omics of Pediatric Solid Nowotwory i utworzenie repozytorium powiązanych badań biologicznych). Biopsje kierowane metodą obrazowania fuzyjnego PET w radiologii interwencyjnej.

• Sekwencjonowanie całego egzomu próbki krwi germinalnej (opcjonalnie), jeśli bierze się udział w analizie tkanki (wspólna rejestracja do 10-C-0086 Kompleksowa analiza omiczna guzów litych u dzieci i utworzenie repozytorium powiązanych badań biologicznych).
• Aby lepiej scharakteryzować zmiany dotyczące MPNST i przewidzieć te z wyższym ryzykiem transformacji złośliwej, skorelujemy wyniki kliniczne i obrazowe, w tym ocenę radiograficzną z FDG-PET/CT i [(18)F]-FLT-PET/CT, patologiczną ocena biopsji guza (jeśli są dostępne) oraz analiza sekwencjonowania całego egzomu próbek krwi germinalnej (jeśli wyrażono na to zgodę) i próbek guza (jeśli są dostępne).