Transformasjon av plexiforme nevrofibromer til ondartede svulster i perifer nerveskjede ved nevrofibromatose type 1

Bakgrunn:

• NF1 er en autosomal dominant genetisk lidelse preget av distinkte trekk, inkludert utvikling av benigne plexiforme nevrofibromer (PN) og ondartede svulster i perifere nerveskjede (MPNST) i nervesystemet.
• Utvikling av MPNST skyldes vanligvis ondartet transformasjon i en eksisterende PN. Tilknyttede symptomer kan overlappe og være vanskelig å skille fra vekst av en godartet PN. Foreløpig er kirurgi den eneste standardbehandlingen for PN og MPNST.
• Den 5-årige totale overlevelsesraten for NF1-pasienter med MPNST er dårlig; derfor er tidlig påvisning av ondartet transformasjon av en PN et viktig mål.
• Fluoro-deoksy-glukose (FDG) positronemisjonstomografi (PET) i NF1 har nytte for å oppdage ondartet transformasjon. Vedrørende lesjoner kan imidlertid ha høyt FDG-opptak og være godartet ved biopsi.
• Fluor-tymidin (FLT) PET måler cellesyklus og spredning. Ondartede lesjoner har høyere spredningsrate enn godartede svulster; derfor kan FLT-PET være sensitiv og spesifikk i tidlig påvisning av ondartet transformasjon og vurdere respons.
• Genetisk analyse er en viktig komponent i å evaluere transformasjonen av PN til MPNST. Bialleliske NF1- og tumorsuppressorgenmutasjoner (p53, INK4A, p27kip1), økt Ras-aktivitet og unormal vekstfaktorsignalering er beskrevet, men det er ingen kjent signatur for MPNST.
• Massivt parallell (neste generasjons) sekvenseringsteknologi tillater helgenom, heleksom og transkriptomsekvensering av flere svulster inkludert MPNST.

Mål:

• Bestem gjennomførbarheten av FLT PET hos pasienter med NF1 og MPNST eller lesjoner angående MPNST, eller MPNST.
• Evaluer evnen til FLT PET til å skille godartet PN fra ondartede lesjoner, og for å bestemme om FLT PET er mer nøyaktig enn FDG PET når det gjelder å klassifisere en svulst som godartet eller ondartet.
• Evaluer gjennomførbarheten av heleksom-sekvensering og andre genetiske/genomiske metoder, inkludert påvisning av epigenetiske og/eller ekspresjonsendringer og RNA-sekvens av tumor (MPNST eller lesjon angående MPNST og tilstøtende benigne PN) biopsier ved bruk av intervensjonsradiologisk prøvetakingsteknikker hos samtykkende individer med NF1 som deltar i 10-C-0086.
• Utfør detaljert klinisk analyse av individer med NF1 og MPNST eller lesjoner angående MPNST.
• Utfør detaljert patologisk analyse av biopsiprøver fra tumorområder for å avgjøre om økt opptak av FDG eller FLT forutsier ondartet transformasjon.
• Identifiser somatiske genetiske varianter som skiller PN fra MPNST og fra kimlinjesekvens ved heleksom-sekvensering som potensielt identifiserer mål for behandling.

Kvalifisering:

• NF1-pasienter med lesjoner angående malignitet eller med aktiv MPNST.
• Villighet til å melde seg på NCI-protokoll 08-C-0079: Naturhistorisk studie og longitudinell vurdering av barn, unge og voksne med nevrofibromatose type 1.

Design:

• Opptil 15 pasienter vil bli registrert i denne pilotstudien.
• Pasientene vil gjennomgå følgende evalueringer:
• Detaljert klinisk evaluering av NF1-manifestasjoner på NCI-protokoll #08-C-0079

• Bildestudier inkludert:

  • MR, FDG-PET/CT-skanning (som standardbehandling) i alle fag; og
  • [(18)F]-FLT-PET/CT (forskningsstudie) hos forsøkspersoner 10 år eller eldre
• Genetisk rådgivning (hvis du deltar i kimlinje-blodprøvetakingen og biopsianalysedelen av studien)

• Vevsanalyse:

  --- Pasienter 18 år eller eldre med MPNST vil delta i vevsanalyse, hvis samtykkende og hensiktsmessig bevart arkivvev er tilgjengelig, eller hvis pasienten godtar valgfri forskningsbiopsi (hvis samtykket og trygt). Pasienter med lesjoner relatert til malignitet vil gjennomgå klinisk indiserte biopsier av aktuelle lesjoner og av tilstøtende benign PN (hvis samtykket og trygt) for detaljert patologisk analyse og heleksom-sekvensering (samregistrering på 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Pediatric Solid Tumorer og etablering av et depot for relaterte biologiske studier). Biopsier som skal ledes av PET-fusjonsavbildning i intervensjonsradiologi.

• Heleksomsekvensering av en kimlinjeblodprøve (valgfritt) hvis du deltar i vevsanalysen (samregistrering på 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Pediatric Solid Tumors and Establishment of a Repository for Related Biological Studies).
• For å bedre karakterisere lesjoner angående MPNST og forutsi de som har høyere risiko for ondartet transformasjon, vil vi korrelere kliniske funn og bildediagnostikk, inkludert røntgenundersøkelse med FDG-PET/CT, og [(18)F]-FLT-PET/CT, patologisk evaluering av tumorbiopsier (hvis tilgjengelig), og analyse av hel eksomsekvensering av kimlinjeblodprøver (hvis samtykket er gitt) og av tumorprøver (når tilgjengelig).