Ceritinib og kombinationskemoterapi til behandling af patienter med avancerede solide tumorer eller lokalt avanceret eller metastatisk bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Arm 1: histologisk eller cytologisk bekræftede solide tumorer, der er fremskredne, så gemcitabin-baseret behandling anses for at være en klinisk passende mulighed
• Arm 2: histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i bugspytkirtlen, som er lokalt fremskreden eller metastatisk
• Arm 3: histologisk eller cytologisk bekræftede solide tumorer, der er fremskredne, så behandling med gemcitabin plus cisplatin anses for at være en klinisk passende mulighed

• Arme 1E, 2E og 3E: solid tumor, der viser anaplastisk lymfomkinase (ALK) positivitet; ALK-positivitet kan vurderes ved hjælp af analyserne nedenfor, og dokumentation for ALK-positivitet ved hjælp af en af ​​nedenstående test er påkrævet

  • Fluorescens in situ hybridisering (FISH) test for ALK positivitet ved hjælp af Food and Drug Administration (FDA)-godkendte FISH test (Abbott Molecular Inc), ved hjælp af Vysis breakapart prober (defineret som 15 % eller flere positive tumorceller); ELLER
  • Indeholder en bekræftet ALK-positivitet, som bestemt ved positivitet til Ventana immunhistokemi (IHC) assay
• Arme 1E: tidligere behandlet med og udviklet sig med gemcitabin-holdig behandling
• Arme 1, 2, 3: patienter bør have klinisk målbare eller evaluerbare maligne sygdomme
• Arme 1E, 2E, 3E: patienter med mindst ét ​​målbart sygdomssted som defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier version 1.1, der ikke tidligere er blevet bestrålet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Forventet levetid >= 3 måneder
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500 celler/mm^3 (system internationale [SI]-enheder 1,5 x 10^9/L)
• Blodplader >= 100.000 celler/mm^3 (SI-enheder 100 x 10^9/L)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (SI-enheder 90 g/L) (i fravær af transfusion inden for 24 timer før dosering)
• Aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) =< 3 x øvre normalgrænse (ULN); hos patienter med kendt leverpåvirkning er ASAT og ALAT =< 5 x ULN tilladt
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN
• Beregnet eller målt kreatininclearance (CrCL) >= 60 ml/min ved hjælp af modificeret Cockcroft og Gault formel
• Serumlipase =< 2 x ULN
• Serumamylase =< 2 x ULN
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5; (antikoagulation er tilladt, hvis mål-INR =< 1,5 på en stabil dosis warfarin eller på en stabil dosis af lavmolekylært [LMW] heparin i > 2 uger ved den første dosis af undersøgelsesmiddel)
• Hvis urinanalyse viser proteinuri, skal der udføres 24 timers urinopsamling, og 24 timers urinprotein skal være < 2 gram for at være berettiget
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorieundersøgelser
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke; et underskrevet informeret samtykke skal indhentes forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
• Patienten skal give samtykke til brugen af ​​deres arkivtumorvæv til protokolbrug, hvis det er tilgængeligt

Ekskluderingskriterier:

• Arme 2, 2E, 3, 3E: patienter, der tidligere har modtaget > 2 linjer med systemisk kemoterapi for fremskreden eller metastatisk sygdom
• Tidligere bækkenstråling påvirker >= 25 % af knoglemarven; patienter, der modtog hel bækkenstråling, er udelukket
• Patienter, der har modtaget den sidste administration af en anti-cancerterapi, inklusive kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling og monoklonale antistoffer (men ekskl. nitrosourea, mitomycin-C, målrettet behandling og stråling) =< 4 uger før start af studielægemidlet
• Patienter, der har modtaget den sidste administration af nitrosourea eller mitomycin-C =< 6 uger før påbegyndelse af studielægemidlet
• Patienter, der har fået strålebehandling =< 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller =< 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemiddel i tilfælde af lokaliseret strålebehandling (f.eks. til analgetiske formål eller til lytiske læsioner med risiko for fraktur)
• Patienter, der har modtaget målrettet behandling (f.eks. sunitinib, sorafenib, pazopanib), undtagen ALK-hæmmere, =< 2 uger før start af studielægemidlet
• Patienter, som har resterende toksicitet(er) fra tidligere anti-cancerbehandling(er), som er klinisk signifikant eller > grad 1, er udelukket; dem, hvis toksicitet(er) er forbedret til grad 1 eller bedre, vil være støtteberettigede
• Patienten er mindre end 5 halveringstider fra tidligere ALK-hæmmere eller målrettet behandling (til tilstrækkelig udvaskning) uden genopretning fra behandlingstoksicitet til < grad 1 eller til deres niveauer før behandling
• Patienter med kendt historie med omfattende dissemineret bilateral interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom, herunder en historie med pneumonitis, hypersensitivitetspneumonitis, interstitiel lungebetændelse, obliterativ bronchiolitis og klinisk signifikant strålingspneumonitis (dvs. påvirker dagligdags aktiviteter eller kræver terapeutisk intervention)
• Patienter, der har gennemgået større operationer (f. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken), åben biopsi eller betydelig traumatisk skade =< 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller patienter, der har haft mindre procedurer, perkutane biopsier eller placering af vaskulær adgangsanordning =< 1 uge før påbegyndelse af studiemedicin, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure eller skade
• Kendt overfølsomhed eller infusionsreaktion over for cisplatin og gemcitabin
• Patienter med kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i ceritinib (mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, crospovidon, kolloid siliciumdioxid og magnesiumstearat)

• Modtagelse af medicin, der opfylder et af følgende kriterier, og som ikke kan seponeres mindst 1 uge før påbegyndelse af behandling med ceritinib og i løbet af deltagelsen:

  • Medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller fremkalde torsades de pointes
  • Stærke inhibitorer eller stærke inducere af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4)/5
  • Medicin med et lavt terapeutisk indeks, der primært metaboliseres af CYP3A4/5, cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) og/eller cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 9 (CYP2C9)
  • Terapeutiske doser (defineret som doser, der er nødvendige for at opnå mål-INR > 1,5) af warfarinnatrium (Coumadin) eller enhver anden Coumadin-afledt antikoagulant; antikoagulantia, der ikke er afledt af warfarin, er tilladt (f.eks. dabigatran, rivaroxaban, apixaban)
  • Ustabile eller stigende doser af kortikosteroider
  • Enzyminducerende antikonvulsive midler
  • Urtetilskud

• Enhver af følgende samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som kunne kompromittere deltagelse i undersøgelsen; nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  • Ustabil angina inden for 6 måneder før screening
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III - IV)
  • Ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk blodtryk (SBP) >= 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) >= 100 mm Hg, med eller uden antihypertensiv medicin
  • Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening
  • Ventrikulære arytmier; supraventrikulære og nodale arytmier, der ikke kontrolleres med medicin
  • Anden hjertearytmi, der ikke kontrolleres med medicin
  • Korrigeret QT (QTc) > 450 msek ved hjælp af Fridericia-korrektion på screening-elektrokardiogrammet (EKG)
• Enhver aktiv gastrointestinal (GI) svækkelse, som efter investigatorens mening ville forringe eller ændre absorptionen af ​​ceritinib (f.eks. colitis ulcerosa eller Crohns sygdom)
• Igangværende GI-bivirkninger > grad 2 (f.eks. kvalme, opkastning eller diarré) ved starten af ​​undersøgelsen
• Anamnese med alkoholisme, stofmisbrug eller enhver psykiatrisk eller psykologisk tilstand, som efter investigatorens mening ville forringe undersøgelsens overholdelse
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
• Gravide eller ammende kvinder
• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (f. en negativ serumgraviditetstest =< 3 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er biologisk i stand til at blive gravide, og som ikke anvender 2 former for højeffektiv prævention; mænd, der ikke bruger mindst én form for højeffektiv prævention, vil blive udelukket; yderst effektiv prævention (f. mandligt kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin anordning) skal bruges af begge køn under undersøgelsen og skal fortsættes i 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen; orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan blive påvirket af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser eller som har tegn/symptomer, der kan tilskrives hjernemetastaser og ikke er blevet vurderet med røntgenundersøgelse for at udelukke tilstedeværelsen af ​​hjernemetastaser; patienter med hjernemetastaser, der er blevet endeligt behandlet og på stabil eller faldende dosis af steroid inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, vil være berettiget