Ceritinib e chemioterapia combinata nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati o carcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Braccio 1: tumori solidi confermati istologicamente o citologicamente in stadio avanzato per cui il trattamento a base di gemcitabina è considerato un'opzione clinicamente appropriata
• Braccio 2: adenocarcinoma del pancreas confermato istologicamente o citologicamente, localmente avanzato o metastatico
• Braccio 3: tumori solidi confermati istologicamente o citologicamente in stadio avanzato per cui il trattamento con gemcitabina più cisplatino è considerato un'opzione clinicamente appropriata

• Braccia 1E, 2E e 3E: tumore solido che dimostra positività alla chinasi del linfoma anaplastico (ALK); La positività ALK può essere valutata utilizzando i test seguenti ed è richiesta la documentazione della positività ALK utilizzando uno dei test seguenti

  • Test di ibridazione in situ fluorescente (FISH) per la positività ALK utilizzando il test FISH approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) (Abbott Molecular Inc), utilizzando sonde breakapart Vysis (definite come 15% o più di cellule tumorali positive); O
  • Avere una positività ALK confermata, come determinato dalla positività al test di immunoistochimica Ventana (IHC)
• Bracci 1E: precedentemente trattati con e progrediti con terapia contenente gemcitabina
• Bracci 1, 2, 3: i pazienti devono avere una malattia maligna misurabile o valutabile clinicamente
• Bracci 1E, 2E, 3E: pazienti con almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1 che non sono stati precedentemente irradiati
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Aspettativa di vita >= 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 cellule/mm^3 (unità internazionali del sistema [SI] 1,5 x 10^9/L)
• Piastrine >= 100.000 cellule/mm^3 (unità SI 100 x 10^9/L)
• Emoglobina >= 9 g/dL (unità SI 90 g/L) (in assenza di trasfusione nelle 24 ore precedenti la somministrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi sierica di glutammato piruvato (SGPT) =< 3 x limite superiore della norma (ULN); nei pazienti con interessamento epatico noto, sono consentiti AST e ALT = < 5 x ULN
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN
• Clearance della creatinina (CrCL) calcolata o misurata >= 60 mL/min utilizzando la formula modificata di Cockcroft e Gault
• Lipasi sierica = < 2 x ULN
• Amilasi sierica =< 2 x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5; (l'anticoagulazione è consentita se l'INR target =<1,5 con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare [LMW] per > 2 settimane alla prima dose dell'agente in studio)
• Se l'analisi delle urine mostra proteinuria, deve essere eseguita la raccolta delle urine delle 24 ore e la proteina delle urine delle 24 ore deve essere < 2 grammi per essere idonea
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto; un consenso informato firmato deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Il paziente deve acconsentire all'uso del proprio tessuto tumorale archiviato per l'uso del protocollo, se disponibile

Criteri di esclusione:

• Bracci 2, 2E, 3, 3E: pazienti che hanno ricevuto in precedenza > 2 linee di chemioterapia sistemica per malattia avanzata o metastatica
• Pregressa radiazione pelvica che colpisce >= 25% del midollo osseo; sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto radiazioni pelviche intere
• Pazienti che hanno ricevuto l'ultima somministrazione di una terapia antitumorale tra cui chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale e anticorpi monoclonali (ma escludendo nitrosourea, mitomicina-C, terapia mirata e radiazioni) = < 4 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
• Pazienti che hanno ricevuto l'ultima somministrazione di nitrosourea o mitomicina-C = < 6 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
• Pazienti sottoposti a radioterapia =<4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, o =<2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio in caso di radioterapia localizzata (ad es., a scopo analgesico o per lesioni litiche a rischio di frattura)
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia mirata (ad es. sunitinib, sorafenib, pazopanib), ad eccezione degli inibitori ALK, =< 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
• Sono esclusi i pazienti con tossicità residua da precedenti trattamenti antitumorali clinicamente significativi o > grado 1; saranno ammissibili coloro la cui tossicità è migliorata al grado 1 o superiore
• Il paziente ha meno di 5 emivite dal precedente inibitore ALK o terapia mirata (per un adeguato wash-out) senza recupero dalle tossicità del trattamento a < grado 1 o ai loro livelli pre-trattamento
• Pazienti con anamnesi nota di fibrosi interstiziale bilaterale disseminata estesa o malattia polmonare interstiziale, inclusa una storia di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, bronchiolite obliterante e polmonite da radiazioni clinicamente significativa (cioè, che interessano le attività della vita quotidiana o che richiedono un intervento terapeutico)
• Pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore (ad es. intra-toracica, intra-addominale o intra-pelvica), biopsia aperta o lesione traumatica significativa =< 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, o pazienti che hanno subito procedure minori, biopsie percutanee o posizionamento del dispositivo di accesso vascolare =< 1 settimana prima all'inizio del farmaco oggetto dello studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura o lesione
• Ipersensibilità nota o reazione all'infusione al cisplatino e alla gemcitabina
• Pazienti con ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di ceritinib (cellulosa microcristallina, mannitolo, crospovidone, biossido di silicio colloidale e magnesio stearato)

• Ricezione di farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento con ceritinib e per la durata della partecipazione:

  • Farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta
  • Forti inibitori o forti induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4)/5
  • Farmaci con un basso indice terapeutico metabolizzati principalmente da CYP3A4/5, citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8) e/o citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 9 (CYP2C9)
  • Dosi terapeutiche (definite come dosi necessarie per raggiungere l'INR target > 1,5) di warfarin sodico (Coumadin) o qualsiasi altro anticoagulante derivato da Coumadin; sono consentiti anticoagulanti non derivati ​​dal warfarin (ad es. dabigatran, rivaroxaban, apixaban)
  • Dosi instabili o in aumento di corticosteroidi
  • Agenti anticonvulsivi induttori enzimatici
  • Integratori a base di erbe

• Una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio; funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Angina instabile entro 6 mesi prima dello screening
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale New York Heart Association III - IV)
  • Ipertensione non controllata definita da una pressione arteriosa sistolica (SBP) >= 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) >= 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi
  • L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening
  • aritmie ventricolari; aritmie sopraventricolari e linfonodali non controllate con farmaci
  • Altre aritmie cardiache non controllate con farmaci
  • QT corretto (QTc) > 450 msec utilizzando la correzione Fridericia sull'elettrocardiogramma di screening (ECG)
• Qualsiasi compromissione gastrointestinale (GI) attiva che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe o altererebbe l'assorbimento di ceritinib (ad esempio, colite ulcerosa o morbo di Crohn)
• Eventi avversi gastrointestinali in corso > grado 2 (ad es. nausea, vomito o diarrea) all'inizio dello studio
• Storia di alcolismo, tossicodipendenza o qualsiasi condizione psichiatrica o psicologica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la compliance allo studio
• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
• Donne incinte o che allattano
• Le donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ad esempio, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un test di gravidanza su siero negativo =< 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Donne in età fertile, che sono biologicamente in grado di concepire, che non impiegano 2 forme di contraccezione altamente efficace; saranno esclusi i maschi che non utilizzano almeno una forma contraccettiva altamente efficace; contraccezione altamente efficace (ad es. preservativo maschile con spermicida, diaframma con spermicida, dispositivo intrauterino) devono essere utilizzati da entrambi i sessi durante lo studio e devono essere continuati per 3 mesi dopo la fine del trattamento in studio; i contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio
• Pazienti con metastasi cerebrali non trattate o che presentano segni/sintomi attribuibili a metastasi cerebrali e non sono stati valutati con imaging radiologico per escludere la presenza di metastasi cerebrali; saranno ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali che sono state trattate in modo definitivo e che assumono una dose stabile o decrescente di steroidi entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio