Ceritinib och kombinationskemoterapi vid behandling av patienter med avancerade solida tumörer eller lokalt avancerad eller metastaserad pankreascancer

Inklusionskriterier:

• Arm 1: histologiskt eller cytologiskt bekräftade solida tumörer som är avancerade så att gemcitabinbaserad behandling anses vara ett kliniskt lämpligt alternativ
• Arm 2: histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i bukspottkörteln som är lokalt avancerat eller metastaserande
• Arm 3: histologiskt eller cytologiskt bekräftade solida tumörer som är framskridna att behandling med gemcitabin plus cisplatin anses vara ett kliniskt lämpligt alternativ

• Armarna 1E, 2E och 3E: solid tumör som uppvisar positivitet för anaplastiskt lymfomkinas (ALK); ALK-positivitet kan bedömas med hjälp av analyserna nedan, och dokumentation av ALK-positivitet med ett av testerna nedan krävs

  • Fluorescens in situ hybridiseringstest (FISH) för ALK-positivitet med hjälp av Food and Drug Administration (FDA)-godkända FISH-test (Abbott Molecular Inc), med Vysis breakapart-prober (definierad som 15 % eller fler positiva tumörceller); ELLER
  • Innehåller en bekräftad ALK-positivitet, bestämd av positivitet till Ventana-immunhistokemi (IHC)-analysen
• Arm 1E: tidigare behandlad med och utvecklats med gemcitabin-innehållande terapi
• Armar 1, 2, 3: patienter bör ha kliniskt mätbar eller utvärderbar malign sjukdom
• Armar 1E, 2E, 3E: patienter med minst ett mätbart sjukdomsställe enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier version 1.1 som inte tidigare har bestrålats
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1
• Förväntad livslängd >= 3 månader
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500 celler/mm^3 (systeminternationella [SI]-enheter 1,5 x 10^9/L)
• Blodplättar >= 100 000 celler/mm^3 (SI-enheter 100 x 10^9/L)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (SI-enheter 90 g/L) (i avsaknad av transfusion inom 24 timmar före dosering)
• Aspartataminotransferas (AST)/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT) och alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) =< 3 x övre normalgräns (ULN); hos patienter med känd leverpåverkan är ASAT och ALAT =< 5 x ULN tillåtna
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN
• Beräknat eller uppmätt kreatininclearance (CrCL) >= 60 ml/min med modifierad Cockcroft och Gault-formel
• Serumlipas =< 2 x ULN
• Serumamylas =< 2 x ULN
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5; (antikoagulation tillåts om mål-INR =< 1,5 på en stabil dos warfarin eller på en stabil dos av lågmolekylärt [LMW] heparin i > 2 veckor vid den första dosen av studiemedel)
• Om urinanalys visar proteinuri, ska 24 timmars urinuppsamling utföras och 24 timmars urinprotein ska vara < 2 gram för att vara berättigad
• Vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan och laboratorietester
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke; ett undertecknat informerat samtycke måste erhållas före eventuella studiespecifika procedurer
• Patienten måste samtycka till användningen av sin arkivtumörvävnad för protokollanvändning om tillgängligt

Exklusions kriterier:

• Armar 2, 2E, 3, 3E: patienter som tidigare fått > 2 rader av systemisk kemoterapi för avancerad eller metastaserad sjukdom
• Tidigare bäckenstrålning som påverkar >= 25 % av benmärgen; patienter som fått hel bäckenstrålning är uteslutna
• Patienter som har fått den senaste administreringen av en anticancerterapi inklusive kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling och monoklonala antikroppar (men exklusive nitrosourea, mitomycin-C, riktad terapi och strålning) =< 4 veckor före start av studieläkemedlet
• Patienter som har fått den senaste administreringen av nitrosourea eller mitomycin-C =< 6 veckor före start av studieläkemedlet
• Patienter som har fått strålbehandling =< 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjades, eller =< 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades vid lokaliserad strålbehandling (t.ex. för smärtstillande ändamål eller för lytiska lesioner med risk för fraktur)
• Patienter som har fått målinriktad behandling (t.ex. sunitinib, sorafenib, pazopanib), förutom ALK-hämmare, =< 2 veckor före start av studieläkemedlet
• Patienter som har kvarstående toxicitet(er) från tidigare anticancerbehandling(er) som är kliniskt signifikanta eller > grad 1 exkluderas; de vars toxicitet(-iteter) förbättrats till grad 1 eller bättre kommer att vara berättigade
• Patienten är mindre än 5 halveringstider från tidigare ALK-hämmare eller riktad terapi (för adekvat tvättning) utan återhämtning från behandlingstoxicitet till < grad 1 eller till nivåerna före behandlingen
• Patienter med känd historia av omfattande spridd bilateral interstitiell fibros eller interstitiell lungsjukdom, inklusive en historia av pneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell pneumoni, obliterativ bronkiolit och kliniskt signifikant strålningspneumonit (dvs. påverkar dagliga aktiviteter eller kräver terapeutisk intervention)
• Patienter som har genomgått större operationer (t. intrathorax, intra-abdominal eller intra-bäcken), öppen biopsi eller betydande traumatisk skada =< 4 veckor före start av studieläkemedlet, eller patienter som har genomgått mindre ingrepp, perkutana biopsier eller placering av vaskulär åtkomstanordning =< 1 vecka innan att börja med studieläkemedlet, eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur eller skada
• Känd överkänslighet eller infusionsreaktion mot cisplatin och gemcitabin
• Patienter med känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i ceritinib (mikrokristallin cellulosa, mannitol, krospovidon, kolloidal kiseldioxid och magnesiumstearat)

• Att få mediciner som uppfyller något av följande kriterier och som inte kan avbrytas minst 1 vecka innan behandlingen med ceritinib påbörjas och under hela deltagandet:

  • Läkemedel med känd risk för att förlänga QT-intervallet eller framkalla torsades de pointes
  • Starka hämmare eller starka inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4)/5
  • Läkemedel med lågt terapeutiskt index som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4/5, cytokrom P450, familj 2, underfamilj C, polypeptid 8 (CYP2C8) och/eller cytokrom P450, familj 2, underfamilj C, polypeptid 9 (CYP2C9)
  • Terapeutiska doser (definierade som doser som behöver uppnå mål-INR > 1,5) av warfarinnatrium (Coumadin) eller någon annan Coumadin-härledd antikoagulant; antikoagulantia som inte härrör från warfarin är tillåtna (t.ex. dabigatran, rivaroxaban, apixaban)
  • Instabila eller ökande doser av kortikosteroider
  • Enzyminducerande antikonvulsiva medel
  • Örttillskott

• Något av följande samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som kan äventyra deltagandet i studien; nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

  • Instabil angina inom 6 månader före screening
  • Hjärtinfarkt inom 6 månader före screening
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III - IV)
  • Okontrollerad hypertoni definierad av ett systoliskt blodtryck (SBP) >= 160 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) >= 100 mm Hg, med eller utan antihypertensiv medicin
  • Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten före screening
  • Ventrikulära arytmier; supraventrikulära och nodala arytmier som inte kontrolleras med medicin
  • Annan hjärtarytmi som inte kontrolleras med medicin
  • Korrigerad QT (QTc) > 450 msek med Fridericia-korrigering på screening-EKG (EKG)
• Varje aktiv gastrointestinal (GI) försämring som, enligt utredarens åsikt, skulle försämra eller förändra absorptionen av ceritinib (t.ex. ulcerös kolit eller Crohns sjukdom)
• Pågående gastrointestinala biverkningar > grad 2 (t.ex. illamående, kräkningar eller diarré) i början av studien
• Historik av alkoholism, drogberoende eller något psykiatriskt eller psykologiskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle försämra studiens följsamhet
• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet
• Gravida eller ammande kvinnor
• Kvinnor i fertil ålder, definierade som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (t.ex. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd), måste ha ett negativt serumgraviditetstest =< 3 dagar innan studiebehandling påbörjas
• Kvinnor i fertil ålder, som har biologisk förmåga att bli gravida, som inte använder två former av mycket effektiva preventivmedel; män som inte använder minst en form av mycket effektiv preventivmedel kommer att uteslutas; mycket effektiv preventivmedel (t.ex. manlig kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin enhet) måste användas av båda könen under studien och måste fortsätta i 3 månader efter avslutad studiebehandling; orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses därför inte vara effektiva för denna studie
• Patienter med obehandlade hjärnmetastaser eller som har tecken/symtom som kan hänföras till hjärnmetastaser och som inte har utvärderats med röntgenundersökning för att utesluta förekomst av hjärnmetastaser; patienter med hjärnmetastaser som har blivit definitivt behandlade och som får stabil eller minskande dos av steroid inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling kommer att vara berättigade