Ceritinibe e quimioterapia combinada no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados ou câncer pancreático localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

• Braço 1: tumores sólidos confirmados histologicamente ou citologicamente que são avançados que o tratamento à base de gencitabina é considerado uma opção clinicamente apropriada
• Braço 2: adenocarcinoma do pâncreas confirmado histológica ou citologicamente que é localmente avançado ou metastático
• Braço 3: tumores sólidos confirmados histologicamente ou citologicamente que são avançados que o tratamento com gencitabina mais cisplatina é considerado uma opção clinicamente apropriada

• Braços 1E, 2E e 3E: tumor sólido que demonstra positividade para linfoma anaplásico quinase (ALK); A positividade ALK pode ser avaliada usando os ensaios abaixo, e a documentação da positividade ALK usando um dos testes abaixo é necessária

  • Teste de hibridação in situ fluorescente (FISH) para positividade de ALK usando o teste FISH aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) (Abbott Molecular Inc), usando sondas Vysis breakapart (definidas como 15% ou mais de células tumorais positivas); OU
  • Abrigando uma positividade ALK confirmada, conforme determinado pela positividade para o ensaio de imuno-histoquímica Ventana (IHC)
• Braços 1E: previamente tratados e progredidos em terapia contendo gencitabina
• Braços 1, 2, 3: os pacientes devem ter doença maligna clinicamente mensurável ou avaliável
• Braços 1E, 2E, 3E: pacientes com pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1, que não foram previamente irradiados
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Expectativa de vida >= 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 células/mm^3 (sistema internacional [SI] unidades 1,5 x 10^9/L)
• Plaquetas >= 100.000 células/mm^3 (unidades SI 100 x 10^9/L)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (unidades SI 90 g/L) (na ausência de transfusão dentro de 24 horas antes da dosagem)
• Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT) = < 3 x limite superior do normal (LSN); em pacientes com envolvimento hepático conhecido, AST e ALT = < 5 x LSN são permitidos
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• Depuração de creatinina calculada ou medida (CrCL) >= 60 mL/min usando a fórmula modificada de Cockcroft e Gault
• Lipase sérica = < 2 x LSN
• Amilase sérica =< 2 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5; (a anticoagulação é permitida se INR alvo = < 1,5 em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular [LMW] por > 2 semanas na primeira dose do agente do estudo)
• Se o exame de urina mostrar proteinúria, a coleta de urina de 24 horas deve ser realizada e a proteína da urina de 24 horas deve ser < 2 gramas para ser elegível
• Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito; um consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo
• O paciente deve consentir com o uso de seu tecido tumoral de arquivo para uso de protocolo, se disponível

Critério de exclusão:

• Braços 2, 2E, 3, 3E: pacientes que receberam anteriormente > 2 linhas de quimioterapia sistêmica para doença avançada ou metastática
• Radiação pélvica anterior afetando >= 25% da medula óssea; pacientes que receberam radiação pélvica total são excluídos
• Pacientes que receberam a última administração de uma terapia anticancerígena incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal e anticorpos monoclonais (mas excluindo nitrosourea, mitomicina-C, terapia direcionada e radiação) = < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo
• Pacientes que receberam a última administração de nitrosourea ou mitomicina-C = < 6 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo
• Pacientes que fizeram radioterapia =< 4 semanas antes de iniciar o medicamento em estudo, ou =< 2 semanas antes de iniciar o medicamento em estudo no caso de radioterapia localizada (por exemplo, para fins analgésicos ou para lesões líticas com risco de fratura)
• Pacientes que receberam terapia direcionada (por exemplo, sunitinibe, sorafenibe, pazopanibe), exceto inibidores de ALK, =< 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo
• Pacientes com toxicidade residual de tratamento(s) anticancerígeno(s) anterior(es) clinicamente significativo(s) ou > grau 1 são excluídos; aqueles cuja(s) toxicidade(s) melhoraram para grau 1 ou superior serão elegíveis
• O paciente tem menos de 5 meias-vidas do inibidor de ALK anterior ou terapia direcionada (para lavagem adequada) sem recuperação das toxicidades do tratamento para < grau 1 ou para seus níveis pré-tratamento
• Pacientes com história conhecida de extensa fibrose intersticial bilateral disseminada ou doença pulmonar intersticial, incluindo história de pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, bronquiolite obliterante e pneumonite por radiação clinicamente significativa (isto é, afetando as atividades da vida diária ou requerendo intervenção terapêutica)
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica), biópsia aberta ou lesão traumática significativa = < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, ou pacientes que tiveram procedimentos menores, biópsias percutâneas ou colocação de dispositivo de acesso vascular = < 1 semana antes para iniciar o medicamento do estudo, ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento ou lesão
• Hipersensibilidade ou reação à infusão conhecida à cisplatina e gencitabina
• Doentes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ceritinib (celulose microcristalina, manitol, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio)

• Receber medicamentos que atendam a um dos seguintes critérios e que não possam ser descontinuados pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com ceritinibe e durante a participação:

  • Medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir torsades de pointes
  • Inibidores fortes ou indutores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4)/5
  • Medicamentos com baixo índice terapêutico que são metabolizados principalmente por CYP3A4/5, citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 8 (CYP2C8) e/ou citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 9 (CYP2C9)
  • Doses terapêuticas (definidas como doses necessárias para atingir INR alvo > 1,5) de varfarina sódica (Coumadin) ou qualquer outro anticoagulante derivado de Coumadin; anticoagulantes não derivados da varfarina são permitidos (por exemplo, dabigatrana, rivaroxabana, apixabana)
  • Doses instáveis ​​ou crescentes de corticosteroides
  • Agentes anticonvulsivantes indutores enzimáticos
  • Suplementos de ervas

• Qualquer uma das seguintes condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo; função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Angina instável dentro de 6 meses antes da triagem
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III - IV da New York Heart Association)
  • Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PAS) >= 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) >= 100 mm Hg, com ou sem medicação anti-hipertensiva
  • É permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da triagem
  • arritmias ventriculares; arritmias supraventriculares e nodais não controladas com medicação
  • Outras arritmias cardíacas não controladas com medicamentos
  • QT corrigido (QTc) > 450 mseg usando correção de Fridericia no eletrocardiograma (ECG) de triagem
• Qualquer comprometimento gastrointestinal (GI) ativo que, na opinião do investigador, prejudicaria ou alteraria a absorção de ceritinibe (por exemplo, colite ulcerativa ou doença de Crohn)
• Eventos adversos gastrointestinais contínuos > grau 2 (por exemplo, náusea, vômito ou diarreia) no início do estudo
• História de alcoolismo, dependência de drogas ou qualquer condição psiquiátrica ou psicológica que, na opinião do investigador, prejudicaria a adesão ao estudo
• Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (por exemplo, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo = < 3 dias antes do início do tratamento do estudo
• Mulheres com potencial para engravidar, que são biologicamente capazes de conceber, não empregando 2 formas de contracepção altamente eficazes; homens que não usam pelo menos uma forma de contracepção altamente eficaz serão excluídos; contracepção altamente eficaz (por ex. preservativo masculino com espermicida, diafragma com espermicida, dispositivo intra-uterino) deve ser usado por ambos os sexos durante o estudo e deve ser continuado por 3 meses após o término do tratamento do estudo; anticoncepcionais orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas ou que apresentam sinais/sintomas atribuíveis a metástases cerebrais e não foram avaliados com imagem radiológica para descartar a presença de metástases cerebrais; pacientes com metástases cerebrais que foram definitivamente tratados e em dose estável ou decrescente de esteroide dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo serão elegíveis