Ceritinib und Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Arm 1: histologisch oder zytologisch bestätigte solide Tumoren, die fortgeschritten sind und bei denen eine Gemcitabin-basierte Behandlung als klinisch angemessene Option angesehen wird
• Arm 2: Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom des Pankreas, das lokal fortgeschritten oder metastasiert ist
• Arm 3: histologisch oder zytologisch bestätigte solide Tumore, die fortgeschritten sind und bei denen eine Behandlung mit Gemcitabin plus Cisplatin als klinisch angemessene Option angesehen wird

• Arme 1E, 2E und 3E: solider Tumor, der anaplastische Lymphomkinase (ALK)-Positivität zeigt; Die ALK-Positivität kann mit den nachstehenden Tests beurteilt werden, und die Dokumentation der ALK-Positivität mit einem der nachstehenden Tests ist erforderlich

  • Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungstest (FISH) auf ALK-Positivität unter Verwendung des von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen FISH-Tests (Abbott Molecular Inc) unter Verwendung von Vysis Breakapart-Sonden (definiert als 15 % oder mehr positive Tumorzellen); ODER
  • Beherbergung einer bestätigten ALK-Positivität, wie durch Positivität im Ventana-Immunhistochemie (IHC)-Assay bestimmt
• Arme 1E: zuvor mit einer Gemcitabin-haltigen Therapie behandelt und fortgeführt
• Arme 1, 2, 3: Patienten sollten eine klinisch messbare oder auswertbare maligne Erkrankung haben
• Arme 1E, 2E, 3E: Patienten mit mindestens einer messbaren Krankheitsstelle gemäß Definition der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien Version 1.1, die zuvor nicht bestrahlt wurden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Lebenserwartung >= 3 Monate
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 Zellen/mm^3 (internationale Systemeinheiten [SI] 1,5 x 10^9/L)
• Blutplättchen >= 100.000 Zellen/mm^3 (SI-Einheiten 100 x 10^9/l)
• Hämoglobin >= 9 g/dl (SI-Einheiten 90 g/l) (ohne Transfusion innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Patienten mit bekannter Leberbeteiligung sind AST und ALT = < 5 x ULN zulässig
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN
• Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance (CrCL) >= 60 ml/min unter Verwendung der modifizierten Formel von Cockcroft und Gault
• Serumlipase = < 2 x ULN
• Serumamylase = < 2 x ULN
• International normalisierte Ratio (INR) =< 1,5; (Antikoagulation ist erlaubt, wenn Ziel-INR =< 1,5 bei einer stabilen Dosis Warfarin oder bei einer stabilen Dosis von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht [LMW] für > 2 Wochen bei der ersten Dosis des Studienwirkstoffs)
• Wenn die Urinanalyse eine Proteinurie zeigt, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt werden und das 24-Stunden-Urinprotein muss < 2 Gramm betragen, um geeignet zu sein
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten
• Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen; vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden
• Der Patient muss der Verwendung seines archivierten Tumorgewebes für die Protokollverwendung zustimmen, falls verfügbar

Ausschlusskriterien:

• Arme 2, 2E, 3, 3E: Patienten, die zuvor > 2 Linien einer systemischen Chemotherapie gegen fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten haben
• Frühere Beckenbestrahlung, die >= 25 % des Knochenmarks betrifft; Patienten, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben, sind ausgeschlossen
• Patienten, die die letzte Verabreichung einer Krebstherapie erhalten haben, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie und monoklonale Antikörper (aber ohne Nitrosoharnstoff, Mitomycin-C, zielgerichtete Therapie und Bestrahlung) = < 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments
• Patienten, die die letzte Gabe von Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C = < 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben
• Patienten, die eine Strahlentherapie hatten = < 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder = < 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation im Falle einer lokalisierten Strahlentherapie (z. B. zu analgetischen Zwecken oder für lytische Läsionen mit Frakturrisiko)
• Patienten, die eine zielgerichtete Therapie erhalten haben (z. B. Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib), außer ALK-Inhibitoren, = < 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
• Ausgeschlossen sind Patienten mit Resttoxizität(en) aus früheren Krebsbehandlungen, die klinisch signifikant oder > Grad 1 sind; diejenigen, deren Toxizität(en) sich auf Grad 1 oder besser verbessert haben, sind förderfähig
• Der Patient ist weniger als 5 Halbwertszeiten von der vorherigen ALK-Hemmer- oder zielgerichteten Therapie (für ein angemessenes Auswaschen) entfernt, ohne sich von den Behandlungstoxizitäten auf < Grad 1 oder auf die Werte vor der Behandlung zu erholen
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von ausgedehnter disseminierter bilateraler interstitieller Fibrose oder interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich einer Vorgeschichte von Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, obliterativer Bronchiolitis und klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis (d. h. Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen oder therapeutische Intervention erfordern)
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben (z. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin), offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung = < 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation, oder Patienten, die kleinere Eingriffe, perkutane Biopsien oder Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts hatten = < 1 Woche zuvor Studienmedikation zu beginnen, oder die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens oder einer solchen Verletzung nicht erholt haben
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Infusionsreaktion auf Cisplatin und Gemcitabin
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ceritinib (mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Crospovidon, kolloidales Siliciumdioxid und Magnesiumstearat)

• Erhalt von Medikamenten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und die mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit Ceritinib und für die Dauer der Teilnahme nicht abgesetzt werden können:

  • Medikamente mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren
  • Starke Inhibitoren oder starke Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4)/5
  • Medikamente mit niedriger therapeutischer Breite, die hauptsächlich durch CYP3A4/5, Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 8 (CYP2C8) und/oder Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 9 (CYP2C9) metabolisiert werden
  • Therapeutische Dosen (definiert als Dosen, die erforderlich sind, um die Ziel-INR > 1,5 zu erreichen) von Warfarin-Natrium (Coumadin) oder einem anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulans; Nicht von Warfarin abgeleitete Antikoagulanzien sind erlaubt (z. B. Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban)
  • Instabile oder steigende Dosen von Kortikosteroiden
  • Enzyminduzierende Antikonvulsiva
  • Kräuterergänzungen

• Jede der folgenden gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten; eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III – IV der New York Heart Association)
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (SBP) >= 160 mm Hg und/oder einen diastolischen Blutdruck (DBP) >= 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente
  • Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor dem Screening erlaubt
  • Ventrikuläre Arrhythmien; supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden
  • Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten beherrschbar sind
  • Korrigierte QT (QTc) > 450 ms mit Fridericia-Korrektur im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
• Jede aktive gastrointestinale (GI) Beeinträchtigung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Resorption von Ceritinib beeinträchtigen oder verändern würde (z. B. Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn)
• Andauernde GI-Nebenwirkungen > Grad 2 (z. B. Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall) zu Beginn der Studie
• Vorgeschichte von Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder einem psychiatrischen oder psychologischen Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers die Einhaltung der Studie beeinträchtigen würde
• Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
• Schwangere oder stillende Frauen
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (z ein negativer Serum-Schwangerschaftstest = < 3 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
• Frauen im gebärfähigen Alter, die biologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, und die keine 2 Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung anwenden; Männer, die nicht mindestens eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung anwenden, werden ausgeschlossen; hochwirksame Verhütung (z. Kondom für Männer mit Spermizid, Diaphragma mit Spermizid, Intrauterinpessar) muss von beiden Geschlechtern während der Studie verwendet werden und muss für 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung fortgesetzt werden; orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam erachtet
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen oder mit Anzeichen/Symptomen, die Hirnmetastasen zuzuschreiben sind und die nicht mit radiologischen Bildgebungsverfahren untersucht wurden, um das Vorhandensein von Hirnmetastasen auszuschließen; Patienten mit Hirnmetastasen, die definitiv behandelt wurden und innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung eine stabile oder abnehmende Steroiddosis erhalten, sind teilnahmeberechtigt