Ceritinib en combinatiechemotherapie bij de behandeling van patiënten met gevorderde vaste tumoren of lokaal gevorderde of gemetastaseerde alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Arm 1: histologisch of cytologisch bevestigde solide tumoren die in een gevorderd stadium zijn waarbij behandeling op basis van gemcitabine als een klinisch geschikte optie wordt beschouwd
• Arm 2: histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de alvleesklier dat lokaal gevorderd of gemetastaseerd is
• Arm 3: histologisch of cytologisch bevestigde solide tumoren die zo gevorderd zijn dat behandeling met gemcitabine plus cisplatine als een klinisch geschikte optie wordt beschouwd

• Armen 1E, 2E en 3E: solide tumor die positiviteit voor anaplastisch lymfoomkinase (ALK) vertoont; ALK-positiviteit kan worden beoordeeld met behulp van de onderstaande tests en documentatie van ALK-positiviteit met behulp van een van de onderstaande tests is vereist

  • Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)-test voor ALK-positiviteit met behulp van de door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde FISH-test (Abbott Molecular Inc), met behulp van Vysis breakapart-probes (gedefinieerd als 15% of meer positieve tumorcellen); OF
  • Een bevestigde ALK-positiviteit herbergen, zoals bepaald door positiviteit voor de Ventana immunohistochemie (IHC) -test
• Armen 1E: eerder behandeld met en gevorderd met gemcitabine-bevattende therapie
• Armen 1, 2, 3: patiënten moeten een klinisch meetbare of evalueerbare kwaadaardige ziekte hebben
• Armen 1E, 2E, 3E: patiënten met ten minste één meetbare ziekteplaats zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-criteria versie 1.1 die niet eerder zijn bestraald
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1
• Levensverwachting >= 3 maanden
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 cellen/mm^3 (systeem internationale [SI] eenheden 1,5 x 10^9/L)
• Bloedplaatjes >= 100.000 cellen/mm^3 (SI-eenheden 100 x 10^9/L)
• Hemoglobine >= 9 g/dl (SI-eenheden 90 g/l) (bij afwezigheid van transfusie binnen 24 uur vóór toediening)
• Aspartaataminotransferase (AST)/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en alanineaminotransferase (ALT)/serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) =< 3 x bovengrens van normaal (ULN); bij patiënten waarvan bekend is dat de lever betrokken is, zijn ASAT en ALAT =< 5 x ULN toegestaan
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN
• Berekende of gemeten creatinineklaring (CrCL) >= 60 ml/min met aangepaste formule van Cockcroft en Gault
• Serumlipase =< 2 x ULN
• Serumamylase =< 2 x ULN
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5; (antistolling is toegestaan ​​als doel-INR =< 1,5 op een stabiele dosis warfarine of op een stabiele dosis laagmoleculaire heparine [LMW] gedurende > 2 weken bij de eerste dosis onderzoeksmiddel)
• Als uit urineonderzoek proteïnurie blijkt, moet 24-uurs urine worden verzameld en moet het 24-uurs urine-eiwit < 2 gram zijn om in aanmerking te komen
• Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplan en laboratoriumtests na te leven
• Begrijpelijk en bereid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen; een ondertekende geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan studiespecifieke procedures
• De patiënt moet toestemming geven voor het gebruik van zijn gearchiveerde tumorweefsel voor protocolgebruik, indien beschikbaar

Uitsluitingscriteria:

• Armen 2, 2E, 3, 3E: patiënten die eerder > 2 lijnen systemische chemotherapie kregen voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte
• Eerdere bekkenbestraling waarbij >= 25% van het beenmerg is aangetast; patiënten die volledige bekkenbestraling hebben gekregen, zijn uitgesloten
• Patiënten die de laatste toediening van een antikankertherapie hebben gekregen, waaronder chemotherapie, immunotherapie, hormonale therapie en monoklonale antilichamen (maar exclusief nitrosoureum, mitomycine-C, gerichte therapie en bestraling) =< 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten die de laatste toediening van nitroso-ureum of mitomycine-C hebben gekregen =< 6 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten die radiotherapie hebben gehad =< 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel in het geval van gelokaliseerde radiotherapie (bijv. voor analgetische doeleinden of voor lytische laesies met risico op fracturen)
• Patiënten die gerichte therapie hebben gekregen (bijv. sunitinib, sorafenib, pazopanib), behalve ALK-remmers, =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten met resterende toxiciteit(en) van eerdere antikankerbehandeling(en) die klinisch significant is/zijn of > graad 1 zijn uitgesloten; degenen waarvan de toxiciteit(en) zijn verbeterd tot graad 1 of beter, komen in aanmerking
• De patiënt is minder dan 5 halfwaardetijden verwijderd van een eerdere ALK-remmer of gerichte therapie (voor adequate wash-out) zonder herstel van behandelingstoxiciteit tot < graad 1 of tot het niveau van voor de behandeling
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van uitgebreide gedissemineerde bilaterale interstitiële fibrose of interstitiële longziekte, waaronder een voorgeschiedenis van pneumonitis, overgevoeligheidspneumonitis, interstitiële pneumonie, obliteratieve bronchiolitis en klinisch significante bestralingspneumonitis (d.w.z. die de activiteiten van het dagelijks leven beïnvloedt of therapeutische interventie vereist)
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan (bijv. intra-thoracaal, intra-abdominaal of intra-bekken), open biopsie of significant traumatisch letsel =< 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of patiënten die kleine ingrepen, percutane biopsieën of plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang hebben ondergaan =< 1 week voorafgaand om met het onderzoeksgeneesmiddel te beginnen, of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure of verwonding
• Bekende overgevoeligheid of infusiereactie op cisplatine en gemcitabine
• Patiënten met bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van ceritinib (microkristallijne cellulose, mannitol, crospovidon, colloïdaal siliciumdioxide en magnesiumstearaat)

• Geneesmiddelen ontvangen die voldoen aan een van de volgende criteria en die niet kunnen worden stopgezet ten minste 1 week voorafgaand aan de start van de behandeling met ceritinib en voor de duur van deelname:

  • Medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes
  • Sterke remmers of sterke inductoren van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4)/5
  • Medicijnen met een lage therapeutische index die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5, cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 8 (CYP2C8) en/of cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 9 (CYP2C9)
  • Therapeutische doses (gedefinieerd als doses die nodig zijn om de doel-INR > 1,5 te bereiken) van warfarine-natrium (Coumadin) of een ander van Coumadin afgeleid antistollingsmiddel; anticoagulantia die niet zijn afgeleid van warfarine zijn toegestaan ​​(bijv. dabigatran, rivaroxaban, apixaban)
  • Onstabiele of toenemende doses corticosteroïden
  • Enzym-inducerende anticonvulsiva
  • Kruidensupplementen

• Een van de volgende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen; verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekten, waaronder een van de volgende:

  • Instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan screening
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III - IV van de New York Heart Association)
  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk (SBP) >= 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk (DBP) >= 100 mm Hg, met of zonder antihypertensiva
  • Het starten of aanpassen van antihypertensiva is voorafgaand aan de screening toegestaan
  • Ventriculaire aritmieën; supraventriculaire en nodale aritmieën die niet onder controle zijn met medicatie
  • Andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie
  • Gecorrigeerde QT (QTc) > 450 msec met behulp van Fridericia-correctie op het screening-elektrocardiogram (ECG)
• Elke actieve gastro-intestinale (GI) stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie van ceritinib zou belemmeren of veranderen (bijv. colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn)
• Aanhoudende gastro-intestinale bijwerkingen > graad 2 (bijv. misselijkheid, braken of diarree) aan het begin van het onderzoek
• Geschiedenis van alcoholisme, drugsverslaving of een psychiatrische of psychologische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van de studie zou schaden
• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (bijv. een negatieve serumzwangerschapstest =< 3 dagen voor aanvang van de studiebehandeling
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, die biologisch in staat zijn om zwanger te worden, die geen gebruik maken van 2 vormen van zeer effectieve anticonceptie; mannen die niet ten minste één vorm van zeer effectieve anticonceptie gebruiken, worden uitgesloten; zeer effectieve anticonceptie (bijv. mannencondoom met zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel, spiraaltje) moeten tijdens het onderzoek door beide geslachten worden gebruikt en moeten gedurende 3 maanden na het einde van de studiebehandeling worden voortgezet; orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek
• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen of die tekenen/symptomen hebben die kunnen worden toegeschreven aan hersenmetastasen en die niet zijn beoordeeld met radiologische beeldvorming om de aanwezigheid van hersenmetastasen uit te sluiten; patiënten met hersenmetastasen die definitief zijn behandeld en die binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling een stabiele of afnemende dosis steroïden krijgen, komen in aanmerking