Ceritinib og kombinasjonskjemoterapi ved behandling av pasienter med avanserte solide svulster eller lokalt avansert eller metastatisk bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

• Arm 1: histologisk eller cytologisk bekreftede solide svulster som er avanserte at gemcitabin-basert behandling anses som et klinisk passende alternativ
• Arm 2: histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i bukspyttkjertelen som er lokalt avansert eller metastatisk
• Arm 3: histologisk eller cytologisk bekreftede solide svulster som er fremskredne at gemcitabin pluss cisplatinbehandling anses som et klinisk passende alternativ

• Armer 1E, 2E og 3E: solid svulst som viser positivitet for anaplastisk lymfomkinase (ALK); ALK-positivitet kan vurderes ved hjelp av analysene nedenfor, og dokumentasjon av ALK-positivitet ved hjelp av en av testene nedenfor er nødvendig

  • Fluorescens in situ hybridisering (FISH) test for ALK positivitet ved bruk av Food and Drug Administration (FDA)-godkjent FISH test (Abbott Molecular Inc), ved bruk av Vysis breakapart prober (definert som 15 % eller flere positive tumorceller); ELLER
  • Inneholder en bekreftet ALK-positivitet, bestemt av positivitet til Ventana-immunhistokjemi (IHC)-analysen
• Armer 1E: tidligere behandlet med og utviklet seg med gemcitabin-holdig terapi
• Armer 1, 2, 3: pasienter bør ha klinisk målbar eller evaluerbar ondartet sykdom
• Armer 1E, 2E, 3E: pasienter med minst ett målbart sykdomssted som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriteriene versjon 1.1 som ikke tidligere har blitt bestrålt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1
• Forventet levealder >= 3 måneder
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 celler/mm^3 (system internasjonale [SI]-enheter 1,5 x 10^9/L)
• Blodplater >= 100 000 celler/mm^3 (SI-enheter 100 x 10^9/L)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (SI-enheter 90 g/L) (i fravær av transfusjon innen 24 timer før dosering)
• Aspartataminotransferase (AST)/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) =< 3 x øvre normalgrense (ULN); hos pasienter med kjent leverpåvirkning er ASAT og ALAT =< 5 x ULN tillatt
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN
• Beregnet eller målt kreatininclearance (CrCL) >= 60 ml/min ved bruk av modifisert Cockcroft og Gault-formel
• Serumlipase =< 2 x ULN
• Serumamylase =< 2 x ULN
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5; (antikoagulering er tillatt hvis mål-INR =< 1,5 på en stabil dose warfarin eller på en stabil dose av lavmolekylært [LMW] heparin i > 2 uker ved den første dosen av studiemiddel)
• Hvis urinanalyse viser proteinuri, skal det utføres 24 timers urinsamling og 24 timers urinprotein må være < 2 gram for å være kvalifisert
• Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og laboratorietester
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke; et signert informert samtykke må innhentes før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
• Pasienten må samtykke til bruk av deres arkivsvulstvev for protokollbruk hvis tilgjengelig

Ekskluderingskriterier:

• Armer 2, 2E, 3, 3E: pasienter som tidligere har mottatt > 2 linjer med systemisk kjemoterapi for avansert eller metastatisk sykdom
• Tidligere bekkenstråling som påvirker >= 25 % av benmargen; pasienter som mottok hel bekkenstråling er ekskludert
• Pasienter som har mottatt siste administrering av en kreftbehandling inkludert kjemoterapi, immunterapi, hormonbehandling og monoklonale antistoffer (men unntatt nitrosourea, mitomycin-C, målrettet terapi og stråling) =< 4 uker før oppstart av studiemedikamentet
• Pasienter som har fått siste administrering av nitrosourea eller mitomycin-C =< 6 uker før oppstart av studiemedisin
• Pasienter som har hatt strålebehandling =< 4 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller =< 2 uker før oppstart av studiemedikament i tilfelle lokalisert strålebehandling (f.eks. for smertestillende formål eller for lytiske lesjoner med risiko for brudd)
• Pasienter som har mottatt målrettet behandling (f.eks. sunitinib, sorafenib, pazopanib), unntatt ALK-hemmere, =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet
• Pasienter som har gjenværende toksisitet(er) fra tidligere anti-kreftbehandling(er) som er klinisk signifikant eller > grad 1 ekskluderes; de hvis toksisitet(er) forbedret til grad 1 eller bedre vil være kvalifisert
• Pasienten er mindre enn 5 halveringstider fra tidligere ALK-hemmere eller målrettet terapi (for tilstrekkelig utvasking) uten restitusjon fra behandlingstoksisitet til < grad 1 eller til nivåene før behandling.
• Pasienter med kjent historie med omfattende disseminert bilateral interstitiell fibrose eller interstitiell lungesykdom, inkludert en historie med pneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell lungebetennelse, obliterativ bronkiolitt og klinisk signifikant strålingspneumonitt (dvs. påvirker dagliglivets aktiviteter eller krever terapeutisk intervensjon)
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner (f. intrathorax, intraabdominal eller intrabekken), åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade =< 4 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller pasienter som har hatt mindre prosedyrer, perkutane biopsier eller plassering av vaskulær tilgangsanordning =< 1 uke før til å starte studiemedisin, eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre eller skade
• Kjent overfølsomhet eller infusjonsreaksjon overfor cisplatin og gemcitabin
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i ceritinib (mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, krospovidon, kolloidalt silisiumdioksid og magnesiumstearat)

• Mottak av medisiner som oppfyller ett av følgende kriterier og som ikke kan seponeres minst 1 uke før oppstart av behandling med ceritinib og i løpet av deltakelsens varighet:

  • Medisinering med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere torsades de pointes
  • Sterke hemmere eller sterke induktorer av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4)/5
  • Medisiner med lav terapeutisk indeks som primært metaboliseres av CYP3A4/5, cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) og/eller cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 9 (CYP2C9)
  • Terapeutiske doser (definert som doser som er nødvendig for å oppnå mål-INR > 1,5) av warfarinnatrium (Coumadin) eller andre Coumadin-avledede antikoagulasjonsmidler; antikoagulantia som ikke er avledet fra warfarin er tillatt (f.eks. dabigatran, rivaroxaban, apixaban)
  • Ustabile eller økende doser av kortikosteroider
  • Enzyminduserende antikonvulsive midler
  • Urtetilskudd

• Enhver av følgende samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som kan kompromittere deltakelse i studien; nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

  • Ustabil angina innen 6 måneder før screening
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening
  • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III - IV)
  • Ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk (SBP) >= 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) >= 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv medisin
  • Start eller justering av antihypertensive medisiner er tillatt før screening
  • Ventrikulære arytmier; supraventrikulære og nodale arytmier som ikke kontrolleres med medisiner
  • Annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner
  • Korrigert QT (QTc) > 450 msek med Fridericia-korreksjon på screening-elektrokardiogrammet (EKG)
• Enhver aktiv gastrointestinal (GI) svekkelse som, etter etterforskerens oppfatning, ville svekke eller endre absorpsjonen av ceritinib (f.eks. ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom)
• Pågående GI-bivirkninger > grad 2 (f.eks. kvalme, oppkast eller diaré) ved starten av studien
• Historie med alkoholisme, narkotikaavhengighet eller enhver psykiatrisk eller psykologisk tilstand som etter etterforskerens oppfatning ville svekke etterlevelsen av studien
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen
• Gravide eller ammende kvinner
• Kvinner i fertil alder, definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (f.eks. som har hatt mens i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene), må ha en negativ serumgraviditetstest =< 3 dager før start av studiebehandling
• Kvinner i fertil alder, som er biologisk i stand til å bli gravide, som ikke bruker 2 former for svært effektiv prevensjon; menn som ikke bruker minst én form for svært effektiv prevensjon vil bli ekskludert; svært effektiv prevensjon (f.eks. mannlig kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin enhet) må brukes av begge kjønn under studien og må fortsette i 3 måneder etter avsluttet studiebehandling; orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor ikke som effektive for denne studien
• Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser eller som har tegn/symptomer som kan tilskrives hjernemetastaser og som ikke har blitt vurdert med røntgenundersøkelse for å utelukke tilstedeværelse av hjernemetastaser; Pasienter med hjernemetastaser som har blitt endelig behandlet og på stabil eller synkende dose av steroid innen 4 uker etter oppstart av studiebehandlingen vil være kvalifisert