Céritinib et chimiothérapie combinée dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées ou d'un cancer du pancréas localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Bras 1 : tumeurs solides confirmées histologiquement ou cytologiquement à un stade avancé pour lesquelles un traitement à base de gemcitabine est considéré comme une option cliniquement appropriée
• Bras 2 : adénocarcinome du pancréas confirmé histologiquement ou cytologiquement localement avancé ou métastatique
• Bras 3 : tumeurs solides confirmées histologiquement ou cytologiquement à un stade avancé pour lesquelles le traitement par gemcitabine plus cisplatine est considéré comme une option cliniquement appropriée

• Bras 1E, 2E et 3E : tumeur solide démontrant une positivité à la kinase du lymphome anaplasique (ALK) ; La positivité ALK peut être évaluée à l'aide des tests ci-dessous, et la documentation de la positivité ALK à l'aide de l'un des tests ci-dessous est requise

  • Test d'hybridation in situ par fluorescence (FISH) pour la positivité ALK à l'aide du test FISH approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) (Abbott Molecular Inc), à l'aide de sondes séparables Vysis (définies comme 15 % ou plus de cellules tumorales positives) ; OU
  • Présentant une positivité ALK confirmée, déterminée par la positivité au test d'immunohistochimie Ventana (IHC)
• Bras 1E : précédemment traités et ayant progressé avec un traitement contenant de la gemcitabine
• Bras 1, 2, 3 : les patients doivent avoir une maladie maligne cliniquement mesurable ou évaluable
• Groupes 1E, 2E, 3E : patients présentant au moins un site mesurable de la maladie, tel que défini par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version 1.1, qui n'ont pas été irradiés auparavant
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Espérance de vie >= 3 mois
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500 cellules/mm^3 (unités système international [SI] 1,5 x 10^9/L)
• Plaquettes >= 100 000 cellules/mm^3 (unités SI 100 x 10^9/L)
• Hémoglobine >= 9 g/dL (unités SI 90 g/L) (en l'absence de transfusion dans les 24 heures précédant l'administration)
• Aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et alanine aminotransférase (ALT)/glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) = < 3 x limite supérieure de la normale (LSN) ; chez les patients ayant une atteinte hépatique connue, AST et ALT =< 5 x LSN sont autorisés
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN
• Clairance de la créatinine (ClCr) calculée ou mesurée >= 60 ml/min à l'aide de la formule modifiée de Cockcroft et Gault
• Lipase sérique =< 2 x LSN
• Amylase sérique =< 2 x LSN
• Rapport international normalisé (INR) =< 1,5 ; (l'anticoagulation est autorisée si INR cible = < 1,5 sur une dose stable de warfarine ou sur une dose stable d'héparine de bas poids moléculaire [LMW] pendant > 2 semaines à la première dose de l'agent de l'étude)
• Si l'analyse d'urine montre une protéinurie, une collecte d'urine de 24 heures doit être effectuée et la protéine urinaire de 24 heures doit être < 2 grammes pour être éligible
• Disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire
• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit ; un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude
• Le patient doit consentir à l'utilisation de son tissu tumoral d'archives pour l'utilisation du protocole, si disponible

Critère d'exclusion:

• Bras 2, 2E, 3, 3E : patients ayant précédemment reçu > 2 lignes de chimiothérapie systémique pour une maladie avancée ou métastatique
• Radiothérapie pelvienne antérieure affectant >= 25 % de la moelle osseuse ; les patients qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière sont exclus
• Patients ayant reçu la dernière administration d'un traitement anticancéreux comprenant la chimiothérapie, l'immunothérapie, l'hormonothérapie et les anticorps monoclonaux (mais à l'exclusion de la nitrosourée, de la mitomycine-C, de la thérapie ciblée et de la radiothérapie) = < 4 semaines avant le début du médicament à l'étude
• Patients ayant reçu la dernière administration de nitrosourée ou de mitomycine-C = < 6 semaines avant le début du médicament à l'étude
• Patients ayant subi une radiothérapie = < 4 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude dans le cas d'une radiothérapie localisée (par exemple, à des fins analgésiques ou pour des lésions lytiques à risque de fracture)
• Patients ayant reçu un traitement ciblé (par exemple, sunitinib, sorafenib, pazopanib), à l'exception des inhibiteurs de l'ALK, = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude
• Les patients qui présentent une/des toxicité(s) résiduelle(s) de traitement(s) anticancéreux antérieur(s) qui est/sont cliniquement significative(s) ou > grade 1 sont exclus ; ceux dont la ou les toxicités se sont améliorées au grade 1 ou mieux seront éligibles
• Le patient a moins de 5 demi-vies d'un inhibiteur ALK antérieur ou d'un traitement ciblé (pour un lavage adéquat) sans rétablissement des toxicités du traitement à < grade 1 ou à leurs niveaux de pré-traitement
• Patients ayant des antécédents connus de fibrose interstitielle bilatérale étendue ou de maladie pulmonaire interstitielle, y compris des antécédents de pneumonie, de pneumopathie d'hypersensibilité, de pneumonie interstitielle, de bronchiolite oblitérante et de pneumopathie radique cliniquement significative (c'est-à-dire affectant les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique)
• Les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure (par ex. intra-thoracique, intra-abdominal ou intra-pelvien), biopsie ouverte ou lésion traumatique importante = < 4 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou patients ayant subi des interventions mineures, des biopsies percutanées ou la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire = < 1 semaine avant au début du médicament à l'étude, ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle procédure ou blessure
• Hypersensibilité connue ou réaction à la perfusion au cisplatine et à la gemcitabine
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des excipients du céritinib (cellulose microcristalline, mannitol, crospovidone, dioxyde de silicium colloïdal et stéarate de magnésium)

• Recevoir des médicaments qui répondent à l'un des critères suivants et qui ne peuvent pas être interrompus au moins 1 semaine avant le début du traitement par le céritinib et pendant la durée de la participation :

  • Médicament à risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes
  • Inhibiteurs puissants ou inducteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4)/5
  • Médicaments à faible index thérapeutique principalement métabolisés par le CYP3A4/5, cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 8 (CYP2C8) et/ou cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 9 (CYP2C9)
  • Doses thérapeutiques (définies comme les doses nécessaires pour atteindre l'INR cible > 1,5) de warfarine sodique (Coumadin) ou de tout autre anticoagulant dérivé de Coumadin ; les anticoagulants non dérivés de la warfarine sont autorisés (par exemple, dabigatran, rivaroxaban, apixaban)
  • Doses instables ou croissantes de corticostéroïdes
  • Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
  • Suppléments à base de plantes

• L'une des conditions médicales graves et/ou incontrôlées suivantes pouvant compromettre la participation à l'étude ; altération de la fonction cardiaque ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Angor instable dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III - IV de la New York Heart Association)
  • Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (PAS) >= 160 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) >= 100 mm Hg, avec ou sans antihypertenseurs
  • L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant le dépistage
  • Arythmies ventriculaires ; arythmies supraventriculaires et nodales non contrôlées par des médicaments
  • Autre arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments
  • QT corrigé (QTc) > 450 msec en utilisant la correction de Fridericia sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG)
• Toute altération gastro-intestinale (GI) active qui, de l'avis de l'investigateur, altérerait ou modifierait l'absorption du céritinib (par exemple, colite ulcéreuse ou maladie de Crohn)
• Événements indésirables gastro-intestinaux en cours> grade 2 (par exemple, nausées, vomissements ou diarrhée) au début de l'étude
• Antécédents d'alcoolisme, de toxicomanie ou de toute condition psychiatrique ou psychologique qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la conformité à l'étude
• Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, infection active ou non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Les femmes en âge de procréer, définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (par exemple, qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents), doivent avoir un test de grossesse sérique négatif =< 3 jours avant le début du traitement de l'étude
• Les femmes en âge de procréer, qui sont biologiquement capables de concevoir, n'utilisant pas 2 formes de contraception hautement efficaces ; les hommes n'utilisant pas au moins au moins une forme de contraception hautement efficace seront exclus ; contraception très efficace (par ex. préservatif masculin avec spermicide, diaphragme avec spermicide, dispositif intra-utérin) doit être utilisé par les deux sexes pendant l'étude et doit être poursuivi pendant 3 mois après la fin du traitement de l'étude ; les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude
• Patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou présentant des signes/symptômes attribuables à des métastases cérébrales et n'ayant pas été évalués par imagerie radiologique pour exclure la présence de métastases cérébrales ; les patients présentant des métastases cérébrales qui ont été définitivement traités et sous dose stable ou décroissante de stéroïdes dans les 4 semaines suivant le début du traitement de l'étude seront éligibles