Ceritinib y quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o cáncer de páncreas metastásico o localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Grupo 1: tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente que están avanzados para los que el tratamiento basado en gemcitabina se considera una opción clínicamente adecuada
• Grupo 2: adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente
• Grupo 3: tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente que están avanzados en los que el tratamiento con gemcitabina más cisplatino se considera una opción clínicamente adecuada

• Brazos 1E, 2E y 3E: tumor sólido que demuestra positividad de quinasa de linfoma anaplásico (ALK); La positividad de ALK se puede evaluar usando los ensayos a continuación, y se requiere documentación de la positividad de ALK usando una de las pruebas a continuación

  • Prueba de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para la positividad de ALK usando la prueba FISH aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) (Abbott Molecular Inc), usando sondas de separación Vysis (definidas como 15% o más de células tumorales positivas); O
  • Tener una positividad ALK confirmada, según lo determinado por la positividad del ensayo de inmunohistoquímica (IHC) de Ventana
• Brazos 1E: previamente tratados con terapia que contiene gemcitabina y progresaron
• Brazos 1, 2, 3: los pacientes deben tener una enfermedad maligna clínicamente medible o evaluable
• Brazos 1E, 2E, 3E: pacientes con al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 que no han sido irradiados previamente
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Esperanza de vida >= 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 células/mm^3 (sistema internacional [SI] unidades 1,5 x 10^9/L)
• Plaquetas >= 100.000 células/mm^3 (unidades SI 100 x 10^9/L)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (unidades SI 90 g/L) (en ausencia de transfusión dentro de las 24 horas previas a la dosificación)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) = < 3 x límite superior normal (ULN); en pacientes con afectación hepática conocida, se permiten AST y ALT =< 5 x LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• Depuración de creatinina calculada o medida (CrCL) >= 60 ml/min utilizando la fórmula modificada de Cockcroft y Gault
• Lipasa sérica =< 2 x LSN
• Amilasa sérica =< 2 x LSN
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1,5; (se permite la anticoagulación si el INR objetivo = < 1,5 con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular [BPM] durante > 2 semanas con la primera dosis del agente del estudio)
• Si el análisis de orina muestra proteinuria, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas y la proteína en la orina de 24 horas debe ser < 2 gramos para ser elegible
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito; se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
• El paciente debe dar su consentimiento para el uso de su tejido tumoral de archivo para el uso del protocolo, si está disponible

Criterio de exclusión:

• Brazos 2, 2E, 3, 3E: pacientes que recibieron previamente > 2 líneas de quimioterapia sistémica para enfermedad avanzada o metastásica
• Radiación pélvica previa que afecta >= 25% de la médula ósea; Se excluyen los pacientes que recibieron radiación pélvica completa.
• Pacientes que hayan recibido la última administración de una terapia contra el cáncer que incluye quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y anticuerpos monoclonales (pero excluyendo nitrosourea, mitomicina-C, terapia dirigida y radiación) = < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio
• Pacientes que hayan recibido la última administración de nitrosourea o mitomicina-C = < 6 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio
• Pacientes que hayan recibido radioterapia =< 4 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio, o =< 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio en el caso de radioterapia localizada (p. ej., con fines analgésicos o para lesiones líticas con riesgo de fractura)
• Pacientes que han recibido terapia dirigida (p. ej., sunitinib, sorafenib, pazopanib), excepto inhibidores de ALK, = < 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio
• Se excluyen los pacientes que tienen toxicidad residual de tratamientos anticancerígenos previos que son clínicamente significativos o > grado 1; aquellos cuya(s) toxicidad(es) mejoraron a grado 1 o mejor serán elegibles
• El paciente tiene menos de 5 semividas desde el inhibidor de ALK previo o la terapia dirigida (para un lavado adecuado) sin recuperación de las toxicidades del tratamiento a < grado 1 o a sus niveles previos al tratamiento
• Pacientes con antecedentes conocidos de fibrosis intersticial bilateral diseminada extensa o enfermedad pulmonar intersticial, incluidos antecedentes de neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, bronquiolitis obliterante y neumonitis por radiación clínicamente significativa (es decir, que afecta las actividades de la vida diaria o requiere intervención terapéutica)
• Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor (p. intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática significativa = < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o pacientes que se han sometido a procedimientos menores, biopsias percutáneas o colocación de un dispositivo de acceso vascular = < 1 semana antes iniciar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento o lesión
• Hipersensibilidad conocida o reacción a la infusión de cisplatino y gemcitabina
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de ceritinib (celulosa microcristalina, manitol, crospovidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio)

• Recibir medicamentos que cumplan con uno de los siguientes criterios y que no se puedan suspender al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con ceritinib y durante la duración de la participación:

  • Medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir torsades de pointes
  • Inhibidores fuertes o inductores fuertes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4)/5
  • Medicamentos con un índice terapéutico bajo que son metabolizados principalmente por CYP3A4/5, citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 (CYP2C8) y/o citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 9 (CYP2C9)
  • Dosis terapéuticas (definidas como las dosis necesarias para alcanzar el INR objetivo > 1,5) de warfarina sódica (Coumadin) o cualquier otro anticoagulante derivado de Coumadin; se permiten anticoagulantes no derivados de la warfarina (p. ej., dabigatrán, rivaroxabán, apixabán)
  • Dosis inestables o crecientes de corticosteroides
  • Agentes anticonvulsivos inductores de enzimas
  • Suplementos de hierbas

• Cualquiera de las siguientes condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que podrían comprometer la participación en el estudio; deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la selección
  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III - IV de la New York Heart Association)
  • Hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (PAS) >= 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica (PAD) >= 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva
  • Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la selección.
  • arritmias ventriculares; arritmias supraventriculares y nodales no controladas con medicación
  • Otras arritmias cardíacas no controladas con medicación
  • QT corregido (QTc) > 450 ms utilizando la corrección de Fridericia en el electrocardiograma (ECG) de detección
• Cualquier alteración gastrointestinal (GI) activa que, en opinión del investigador, afectaría o alteraría la absorción de ceritinib (p. ej., colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn)
• Eventos adversos gastrointestinales en curso > grado 2 (p. ej., náuseas, vómitos o diarrea) al comienzo del estudio
• Antecedentes de alcoholismo, adicción a las drogas o cualquier condición psiquiátrica o psicológica que, en opinión del investigador, podría afectar el cumplimiento del estudio.
• Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (por ejemplo, que han tenido la menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener una prueba de embarazo en suero negativa = < 3 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Mujeres en edad fértil, que son biológicamente capaces de concebir, que no emplean 2 formas de anticoncepción altamente efectivas; se excluirá a los hombres que no usen al menos una forma de anticoncepción altamente eficaz; anticoncepción muy eficaz (p. preservativo masculino con espermicida, diafragma con espermicida, dispositivo intrauterino) deben ser utilizados por ambos sexos durante el estudio y deben continuar durante los 3 meses posteriores al final del tratamiento del estudio; los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio
• Pacientes con metástasis cerebrales no tratadas o que tengan signos/síntomas atribuibles a metástasis cerebrales y que no hayan sido evaluados con imágenes radiológicas para descartar la presencia de metástasis cerebrales; Serán elegibles los pacientes con metástasis cerebrales que hayan sido tratados definitivamente y con una dosis estable o decreciente de esteroides dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.